רופאים - ראשי | דף כניסה

חידושים ועדכונים פברואר 2011

מאת פרופ' יאיר יודפת

טיפול ביל"ד יכול למזער את התקדמות הלקויות בנפח החומר הלבן במוח

מטרת תת המחקר במסגרת מחקר האוכלוסייה הפרוספקטיבי Three-City (3C)-Dijon Magnetic Resonance Imaging Study היתה לבדוק את הקשר בין השינויים בלחץ הדם לבין העלייה עם הזמן בנפח הלקויות בחומר הלבן במוח. במדגם נכללו 1,319 קשישים בגיל 65 ומעלה (ממוצע 72.4, 62% נשים, 75% עם יל"ד) שעברו 2 בדיקות של MRI בהפרש של 4 שנים. נבדקה גם השפעת הטיפול ביל"ד על התקדמות הלקויות בחומר הלבן. ערכי לחץ הדם בבסיס והשינויים בהם היו חזאים מובהקים להתקדמות גדולה עם הזמן בלקויות החומר הלבן לאחר תיקנון לגורמים מבלבלים. התקדמות הלקויות בנפח החומר הלבן לאחר 4 שנים היתה נמוכה יותר בצורה מובהקת בחולי יל"ד סיסטולי שווה או מעל 160 ממ"כ בבסיס שהתחילו לקבל טיפול נגד יל"ד תוך שנתיים מתחילת המחקר.

Godin O, Tzourio C, Maillard P, et al. Antihypertensive treatment and change in blood pressure are associated with the progression of white matter lesion volumes: The Three-City (3C)-Dijon Magnetic Resonance Imaging Study. Circulation. 2011 Jan 10. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
לקויות בחומר הלבן של המוח נצפים ב - MRI לעתים קרובות במוח של קשישים וקשורים בסיכון לדיכאון, לאירוע מוחי ולדמנציה. המנגנון הפתופיסיולוגי של לקויות אלו עדיין לא ברור לגמרי אבל לקויות אלו נחשבות כמייצגות מחלה איסכמית של כלי הדם הקטנים והקשר שלהם עם גורמים וסקולריים כמו יל"ד, סוכרת ומחלות קרדיו-וסקולריות. עד למחקר הנוכחי כל הממצאים בין יל"ד ללקויות בחומר הלבן במוח ניצפו רק במחקרי "חתך" בעוד שהמחקר הנוכחי הוא הראשון שהיה פרוספקטיבי שבו נמצא שעם הזמן יל"ד מגביר את נפח הלקויות במוח. יתרה מכך, כל כמה שלחץ הדם היה מאוזן יותר כך פחתה התקדמות לקויות אלו. העלייה בנפח הלקויות בחומר הלבן התבטאה גם בירידה מובהקת בביצוע המטלות הקוגנטיביות. השאלה היא האם ביצוע MRI לבדיקת נפח הלקויות בחומר הלבן במוח כסמן לסיכון לאירוע מוחי או לדמנציה וכסמן ליעילות הטיפול נגד יל"ד יעמוד במבחן עלות-יעילות.


האם הטיפול הראשוני המועדף ביל"ד יהיה שילוב של מעכב רנין עם נוגד תעלות הסידן? מחקר ACCELERATE

שתי מטרות המחקר Aliskiren and the Calcium-Channel Blocker Amlodipine Combination as an Initial Treatment Strategy for Hypertension היו האחת, לבחון האם שילוב של אליסקירן עם אמלודיפין עדיף על טיפול של כל אחת מתרופות אלו בנפרד באיזון מוקדם של לחץ הדם ללא הגדלת שיעור תופעות הלוואי. השנייה, האם טיפול התחלתי בתרופה אחת יעכב את האיזון המלא ע"י טיפול משולב שיבוא לאחריו. במחקר האקראי, כפול-הסמיות נכללו חולים עם יל"ד עצמוני מגיל 18 ומעלה עם לחץ דם סיסטולי בין 150 ל – 180 ממ"כ שנאספו מ – 146 מרפאות ראשוניות ומשניות ב – 10 מדינות. בחלוקה אקראית טופלו החולים או באליסקירן במינון של 150 מ"ג + אינבו, או אמלודיפין במינון של 5 מ"ג + אינבו, או באליסקירן במינון של 150 מ"ג + אמלודיפין במינון של 5 מ"ג. לאחר 16 שבועות טופלו כל החולים במשך 8 שבועות נוספים בשילוב של אליסקירן במינון של 300 מ"ג + אמלודיפין במינון של 10 מ"ג. עיבוד התוצאות נערך ב – 315 חולים שטופלו בהתחלה באליסקירן, ב – 316 חולים שטופלו באמלודיפין וב – 617 חולים שקיבלו את הטיפול המשולב. נמצאה ירידה גדולה יותר ומובהקת של 6.5 ממ"כ בלחץ הדם הסיסטולי ע"י הטיפול המשולב לעומת הטיפול בתרופה יחידה בשתי התרופות. בשבוע ה – 24 כאשר כל החולים קיבלו את הטיפול המשולב הכפול ירד הפער ל – 1.4 ממ"כ ולא היה מובהק. מהמחקר נשרו 14% מהחולים שקיבלו בהתחלה טיפול משולב, 14% מהטיפול באליסקירן בלבד ו – 18% מהטיפול באמלודיפין בלבד. תופעות לוואי העיקריות היו בצקת היקפית, היפוטנסיה והיפוטנסיה תנוחתית.

Brown MJ, McInnes GT, Papst CC, et al. Aliskiren and the calcium channel blocker amlodipine combination as an initial treatment strategy for hypertension control (ACCELERATE): a randomised, parallel-group trial. Lancet. 2011;377:312-20.

הערת פרופ' יודפת
תוצאות המחקר הראו שחולי יל"ד שטופלו מכתחילה בשילוב של שתי תרופות הגיבו בירידה טובה יותר בלחץ הדם מאשר טיפול בכל תרופה בנפרד. החולים שעברו מטיפול בתרופה אחת לטיפול המשולב שיפרו את תגובתם אבל לא לאותה דרגה שאליה הגיעו אלו שהתחילו בטיפול המשולב. במאמר המערכת שאותו כתבו Bakris ו – Lazich הם מציינים שכל חולי יל"ד מעל 150/90 ממ"כ שאינם מגיבים לשינויים באורחות החיים צריכים להתחיל בטיפול משולב כבר בשלב הראשון. המחברים מציינים שחשוב מאד ל"תקן" את לחץ הדם כמה שיותר מהר ולכן עדיף להתחיל מיד בשילוב תרופות מאשר שילוב הדרגתי. אחת ההתנגדויות לשיטה זאת מתייחסת לחוסר היכולת לאבחן איזה משתי התרופות גורמת לתופעות לוואי במידה ותופענה. שיעור של 14% ממטופלי הטיפול המשולב שנשרו מהמחקר הוא גבוה ואינני יודע מה שיעור הנושרים מהמינון הכפול שניתן בשלב השני. לאליסקירן יש מעלות רבות אבל השאלה היא האם השילוב עם אליסקירן כתרופת הקו הראשון אינו נמהר מדי. אולי בכל אופן כדאי להתחיל בשילוב זול יותר ויעיל כמו של ACEI או ARB עם CCB או דיורטיקה?


הורדת לחץ הדם ע"י הידרוכלורתיאזיד במינונים המקובלים נמוכה משאר התרופות נגד יל"ד במדידות ע"י ניטור אמבולטורי – מטה-אנליזה של מחקרים אקראיים.

מטרת המטה-אנליזה היתה לבדוק את היעילות של הטיפול להורדת לחץ הדם ע"י HCTZ בניטור אמבולטורי לעומת תרופות נגד יל"ד ממשפחות אחרות. בעיבוד נכללו 14 מחקרים בהם טופלו החולים ב – HCTZ במינונים של 12.5 ו – 25 מ"ג (1,234 חולים) ו – 5 מחקרים עם מינון של 50 מ"ג (229 חולים). לחץ הדם הממוצע ירד בממוצע ב- 6.5/4.5 ממ"כ במינונים של 12.5 ו – 25 מ"ג של HCTZ שהיו נמוכים באופן מובהק מהורדת לחץ הדם ע"י ACEIs (12.9/7.7 ממ"כ), ARBs (13.3/7.8 ממ"כ), חוסמי בטה (11.2/8.5 ממ"כ) ונוגדי תעלות הסידן (11.0/8.1 ממ"כ). לא נמצא כל הבדל בהורדת לחץ הדם ע"י HCTZ בין מינון של 12.5 לבין מינון של 25 מ"ג. לעומת זאת, הורדת לחץ הדם במינון של 50 מ"ג היתה דומה (12.0/5.4) להורדת לחץ הדם ע"י התרופות האחרות.

Messerli F, Makani H, Benjo A, et al. Antihypertensive efficacy of HCTZ as evaluated by ABPM. A meta-analysis of randomized trials. J Am Coll Cardiol 2011;57:590-600.

הערת פרופ' יודפת
הממצא העיקרי במטה-אנליזה זאת הוא שהטיפול ב – HCTZ במינונים המקובלים מוריד את לחץ הדם פחות משאר משפחות התרופות במדידות בניטור האמבולטורי. ממצא זה נוגד את הממצאים במחקרים קודמים בהם נמדד לחץ הדם במרפאה שלא הראו כל הבדל בין הורדת לחץ הדם ע"י HCTZ לשאר התרופות. הפער בממצאים נובע מכך שהמדידות במרפאה שנערכות בשעות היום חסרות את ערכי לחץ הדם בשינה ובשעות הבוקר המוקדמות. נראה שהיעילות הדומה לשאר התרופות בהורדת לחץ הדם ע"י המינון של 50 מ"ג נובעת מהשפעתו על כל שעות היממה אלא שכידוע גורם מינון זה לתופעות לוואי קשות כמו להיפוקלמיה, להיפונטרמיה, לעלייה ברמת חומצת השתן, לעלייה בתנגודת לאינסולין ולהצטברות שומן ויסצרלי. עם כל זאת, במחקרים רבים קודמים נמצא שהטיפול במינונים המקובלים של HCTZ הביא להורדה בשיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים. המחברים טוענים שאין אף מחקר אקראי שבו טופלו החולים רק ב – HCTZ ובכולם נבעו התוצאות הטובות מטיפול משולב עם תרופה נוספת כמו מעכב המערכת רנין-אנגיוטנסין. דוגמא לכך מובאת ממחקר ACCOMPLISH שבו נמצאה ירידה של 20% באירועים הקרדיו-וסקולריים ע"י שילוב של חוסם RAS עם אמלודיפין לעומת שילוב של חוסם RAS עם HCTZ. המחברים מציעים שבדומה להמלצת NICE הבריטית להוציא את הטיפול ב – HCTZ מרשימת התרופות של השורה הראשונה או לטפל בדיורטיקה אחרת כמו כלורתאלידון (שללא כל סיבה הוצא משימוש בארץ) או אינדפאמיד. חברת Takeda היפאנית מפתחת תרופה ממשפחת ה – ARBs בשם azilsartan medoxomil משולבת עם כלורתאלידון.


עישון ההורים קשור בסיכון מוגבר ליל"ד בילדיהם כבר בגיל הגן

מטרת המחקר השוייצרי היתה לבדוק את הקשר בין גורמי סיכון אנתרופומטרים, טרום לידתיים, סביבתיים ומשפחתיים (כולל מנהגי עישון ההורים) לבין יל"ד. המחקר בוצע במסגרת מבצע סקר של 4,236 ילדי גנים (גיל ממוצע 5.7). דווח על עישון בקרב 28.5% מהאבות, 20.7% בקרב האימהות ו – 11.9% בקרב שני ההורים. ילדים להורים מעשנים סבלו מערכי לחץ דם גבוהים ומובהקים וזאת בנוסף לגורמי סיכון קלאסיים כמו BMI, לידה מוקדמת, משקל לידה נמוך ויל"ד של ההורים. ילדים עם הורים מעשנים נמצאים בסיכון מובהק של 21% לסבול מערכי לחץ דם סיסטולי בערכים התקינים הגבוהים (מעל אחוזון 85) גם לאחר תיקנון לגורמי הסיכון הקלאסיים.

Simonetti GD, Schwertz R, Klett M, et al. Determinants of blood pressure in preschool children. The role of parental smoking. Circulation. 2011 Jan 10. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת:
זהו המחקר הראשון שתוצאותיו הראו שעישון של ההורים מעלה את לחץ הדם כבר בגילאי הגן. ממצאים אלו משלימים את התמונה של שחשיפה לעישון טבק משפיעה לרעה על ההבשלה הקרדיו-וסקולרית והבריאות החל מההיריון ועד הבגרות. החוקרים לא ניסו להבדיל בין הורים שעישנו בבית ואלו שעישנו מחוץ לבית אבל לעישון האימהות היתה השפעה גדולה יותר מעישון האבות כנראה בגלל שמרבית העישון שלהן נעשה בבית בעוד שהאבות מעשנים יותר בעבודה. האם לממצאים במחקר זה תהיה השפעה על הפסקת העישון ע"י ההורים?


האם סיפורי חולים על מאבקם ביל"ד יכולים להשפיע על איזון לחץ הדם בחולי יל"ד שאינו מאוזן מאותה עדה או תרבות?

במחקר אקראי ומבוקר נכללו חולי יל"ד ממוצא אפרו-אמריקאים שטופלו במרפאת יל"ד בדרום ארה"ב. מתוכם 172 היו מאוזנים ע"י טיפול תרופתי ו – 123 לא היו מאוזנים. החולים הלא מאוזנים קיבלו סדרות של 3 DVDs שכללו סיפורים קצרים (פחות מדקה) של חולים מאוזנים על מאבקם באיזון לחץ הדם. קבוצת הביקורת קיבלה DVDs על נושאי בריאות שאינם קשורים ביל"ד. ה – DVDs של ההתערבות הכילו 2 חלקים – סיפורים והדרכה. לדוגמא, ה – DVD הראשון כלל סיפורים של 3 חולי יל"ד שתיארו את החיים עם יל"ד, כיצד למדו איך לפעול באופן הדדי עם רופאיהם והציעו שיטות כיצד לשפר את ההיענות לטיפול. בחלק ההדרכה דנו בשאלה "מהו יל"ד? והדריכו חולים כיצד לבטא את השאלות שמציקות להם עם רופאיהם. בנוסף, הוסבר כיצד להימנע מצריכת מלח "חבוי" במצרכים וכן על החשיבות של פעילות גופנית. נקודת הקצה היתה השינויים בלחץ הדם בהשוואה לבסיס לאחר 3 ו – 6-9 חודשים. מהמעקב נשרו 23% מהחולים. מרבית החולים היו נשים והגיל הממוצע היה 53.7. לחץ הדם הבסיסי היה שווה בשתי הקבוצות. ההתערבות בקבוצת החולים ללא איזון בלחץ הדם הביאה לירידה מובהקת לאחר 3 חודשים הן בלחץ הדם הסיסטולי (11.21 ממ"כ) והן בדיאסטולי (6.43 ממ"כ).

Houston TK, Allison JJ, Sussman M, et al. Culturally appropriate storytelling to improve blood pressure. A randomized trial. Ann Intern Med 2011; 154:77-84.

הערת פרופ' יודפת
מחקר זה הוא ייחודי בניסיון לשפר היענות של חולים ממעמד סוציו-אקונומי נמוך לטיפול ביל"ד. אספקת DVDs עם סיפוריהם של חולי יל"ד מאותה גזע ותרבות הביאה לשיפור ההיענות שהתבטאה בירידה משמעותית בלחץ הדם בשיעור דומה למחקרים מבוקרי-תרופות כמו ALLHAT. סיפור סיפורים הוא אנושי מטבעו וזאת הדרך שבה אנו מוצאים משמעות ומבינים את חיינו. דבר זה מתייחס לכולנו עם ערך לכל אחד ואחד אם כי, קיימות ראיות שההשפעה טובה יותר בקרב אלו עם השכלה נמוכה יותר. שיטה זאת שמכונה בתעשייה "narrative communication" משמשת בשיווק והראתה תוצאות טובות בשיפור ההיענות לבדיקת סקר לסרטן השד. השיטה מתאימה בעיקר כאשר היא מופנית לקהל עם ערכי תרבות דומים שמזדהים עם מספרי הסיפורים וחשים שהם נוטלים חלק בסיפור. אימוץ גישה זאת יכולה להתאים בארץ למשל ליוצאי אתיופיה החדשים עם מחסום בשפה ולנוהלי מערכת הבריאות בארץ. אין ספק שזאת שיטה מעניינת שיכולה לשפר את היענות ליל"ד למרות שהמחקר נערך רק בחולי מרפאה אחת, לאורף תקופה קצרה ועם נשירה של קרוב מרבע מהחולים במעקב.


לחץ הדם בלילה והיעדר "צניחה" הוא גורם סיכון חזק יותר מאשר לחץ הדם בערנות אבל אין כל ראייה שתיקון היעדר ה"צניחה" מוריד את הסיכון.

מטרת המטה-אנליזה היתה לבחון את הקשר בין רמת ופרופיל לחץ הדם הסיסטולי במשך היממה לבין התמותה והתוצא של נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות. בעיבוד נכללו מחקרים שנערכו בחולי יל"ד (23,856) ובנפרד בקרב 9,941 חולי יל"ד מתוך כלל החולים שנכללו במחקר IDACO (International Database on Ambulatory Blood Pressure Monitoring in Relation to Cardiovascular Outcomes). לחץ הדם בלילה היה חזאי חזק יותר לסיכון מאשר לחץ הדם בערנות לאחר עיבודים סטטיסטיים בשני סוגי האוכלוסיות כאשר לחץ הדם בשינה תוקנן ללחץ הדם בשעות היום ולהיפך. גם היחס לילה/ערנות בלחץ הדם ומצב ה"צניחה" נשארו חזאים מובהקים לתוצא הסופי לאחר תיקנון ללחץ הדם במשך היממה אבל הוסיפו מעט לפרוגנוזה מעבר לרמת לחץ הדם במשך היממה.

Hansen TW, Li Y, Boggia J, et al. Predictive role of the nighttime blood pressure. Hypertension. 2011;57:3-10.

הערת פרופ' יודפת

מספר מחקרים עסקו בערך הניבוי של לחץ הדם בלילה (בשינה) לאחר ביצוע ניטור אמבולטורי. הבעייה היא שהעיבודים השונים שהתבססו על נקודות חתך שרירותיים של משתנים רציפים, על איסוף נתונים מתת-קבוצות שנבחרו לצורך העיבוד, על הוצאת מסקנות ממחקרי "חתך" כאילו היו פרוספקטיביים ועל חוסר תיקנון מקיף לגורמים מבלבלים מקשים מאד להוציא מסקנות מהמחקרים השונים. השערות שניתנו לשאלה מדוע לחץ הדם בשינה עם היעדר "צניחה" הוא חזאי טוב יותר לתמותה ונקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות כללו שינויים בוויסות הסימפתטי בלילה, הפרעה ברגישות של הבארו-רצפטורים, דום נשימה בשינה או עלייה ברגישות למלח שמצריכה לחץ דם גבוה יותר בלילה לנטריורזיס. בנוסף, אין ספק שלאיכות השינה (כולל הרעש מהתנפחות השרוול) ולהשתנה הלילית יש שפעה על מאפייני לחץ הדם. לא ברור גם מדוע בעיבוד במודל של COX נמצא שהיחס לילה/יום בלחץ הדם ומצב ה"צניחה" תרמו רק 0.1% לשונות בהיארעות של תמותה או נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות מעבר לערכי לחץ הדם במשך היממה. מכל מקום, מסקנת המחברים היתה שבהיעדר ראיות חותכות שמוכיחות שחוסר "צניחת" לילה לפי הקריטריונים המקובלים כיום הוא גורם סיכון שניתן לתיקון (כמו הוספת טיפול תרופתי בערב) תישאר ההחלטה בשיפוטו הקליני של הרופא לכל חולה וחולה. הם ממליצים גם על עידכון ההנחיות הקיימות לפירוש תוצאות הניטור האמבולטורי במשך היממה.


מיקרואלבומינוריה קשורה יותר בלחץ הדם הסיסטולי בשינה מאשר בערכי לחץ הדם במרפאה או בניטור האמבולטורי של לחץ הדם

מטרת המחקר הספרדי היתה לבדוק את הקשר בין מיקרואלבומינוריה לבין ערכי לחץ הדם במרפאה או בניטור אמבולטורי. נכללו בעוקבה 356 חולי יל"ד (גיל ממוצע 64, 40.2% נשים) עמיד לטיפול לפחות ב – 3 תרופות או יותר כולל דיורטיקה. לא נכללו אנשים עם סינון גלומרולרי מתחת ל – 30 מ"ל/דקה. יחס אלבומין/קראטינין נקבע כממוצע של 3 בדיקות של שתן ראשון בבוקר ומיקרואלבומינוריה אובחנה בערך שווה או גבוה מ – 2.5 מ"ג/ממול בגברים ומעל 3.5 בנשים. מיקרואלבומינוריה אובחנה בקרב 46.6% מהנבדקים ו – eGFR פחות מ – 60 מ"ל/דקה בקרב 26.8%. בעיבודים סטטיסטיים נמצא קשר מובהק בין מיקרואלבומינוריה לגיל מבוגר, לירידה ב – eGFR, לעלייה בלחץ הדם הסיסטולי בלילה ולעלייה בלחץ הדם הדיאסטולי ביום, בלילה ובמשך 24 שעות היממה. בעיבוד נוסף לאחר תיקנון לגיל ומין נמצא שלחץ הדם הסיסטולי בלילה וירידה ב – eGFR היו קשורים באופן עצמאי ומובהק במיקרואלבומינוריה.

Oliveras A, Armario P, Martell-Clarós N; on behalf of the Spanish Society of Hypertension-Resistant Hypertension Registry. Urinary albumin excretion is associated with nocturnal systolic blood pressure in resistant hypertensives. Hypertension. 2011 Jan 10. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת
מיקרואלבומינוריה היא סמן לנזק תת-קליני באברי מטרה בחולים עם וללא סוכרת. קיימות גם ראיות על קשר בין הפרשה מוגברת של חלבון לבין יל"ד בחולים עם יל"ד עמיד לטיפול. מצד שני, במקרים רבים קיימת מיקרואלבומינוריה גם בחולים שלחץ דמם מאוזן. הממצא העיקרי במחקר ה"חתך" הנוכחי (וזאת מגרעתו) הוא שלחץ דם סיסטולי גבוה בלילה קשור טוב יותר בנזק התת-קליני בכליות מאשר מרכיבים אחרים בלחץ הדם במשך היממה ביל"ד עמיד לטיפול כולל מדידות במרפאה. ממצא דומה נמצא גם במחקר ROADMAP (Randomized Olmesartan and Diabetes Microalbuminuria Prevention) בחולי סוכרת (Ritz E, et al. Diabetologia 2010;53:49-57). ממצא נוסף מראה שקיימת קורלציה בין eGFR נמוך לבין הפרשה מוגברת של חלבון. קורלציה זאת דווחה גם במחקרים קודמים היות ומיקרואלבומינוריה מעידה בעצם על הפרעה בתיפקוד האנדותל ועל נזק מיקרו-וסקולרי שמהווים גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים. תוצאות המחקר אינן עונות על השאלה האם הורדת לחץ הדם הסיסטולי לפני השינה (כמו ע"י מתן טיפול בזמן זה) יכולה לשפר את הפרשת החלבון בחולים עמידים לטיפול. לא ניתן גם להסיק מתוצאות מחקר זה על הקשר בין לחץ הדם הסיסטולי הלילי לבין הפרשת החלבון בחולים שאינם עמידים לטיפול.


הורדת לחץ הדם במידה שווה בין המינים מונעת יותר אירועים קרדיו-וסקולריים בנשים מאשר בגברים.

מטרת המחקר במסגרת במחקר IDACO (International Database on Ambulatory Blood Pressure Monitoring in Relation to Cardiovascular Outcomes) היתה לבדוק את הסיכונים היחסיים והמוחלטים של לחץ הדם בהתאם למגדר. לחצי דם במרפאה ובניטור אמבולטורי נבדקו בקרב 9,357 משתתפים (גיל ממוצע 52.8, 47% נשים) שגוייסו מ – 11 אוכלוסיות. יחסי הסיכון מתוקננים למשתנים רבים נבדקו לגבי הקשר בין נקודות הקצה ולחץ הדם הסיסטולי. במעקב ממוצע של 11.2 שנים נפטרו 1,245 חולים מהם 472 ממחלה קרדיו-וסקולרית. לחץ הדם הסיסטולי היה חזאי לנקודות הקצה בשני המינים ללא כל קשר היכן הוא נמדד. לעומת זאת, בהשוואה לגברים, היו הנשים בסיכון נמוך מובהק לתמותה (0.66) ולכל האירועים הקרדיו-וסקולריים (0.62). הקשר בין לחץ הדם הסיסטולי הלילי לבין התמותה הכללית, כולל האירועים הקרדיו-צברו-וסקולריים והלבביים היה נמוך בצורה מובהקת בנשים לעומת גברים.

Boggia J, Thijs L, Hansen TW, et al; on behalf of the International Database on Ambulatory blood pressure in relation to Cardiovascular Outcomes (IDACO) Investigators. Ambulatory blood pressure monitoring in 9357 subjects from 11 populations highlights missed opportunities for cardiovascular prevention in women. Hypertension. 2011 Jan 24. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
במרבית המחקרים האפידמיולוגיים נמצא שנשים בגיל המבוגר סובלות פחות מגברים מסיבוכים קרדיו-וסקולריים. תוחלת החיים של נשים בארצות המפותחות היא גבוהה מגברים. במחקר הנוכחי נמצא ש – 74.7% מהנשים עם יל"ד ו – 87.4% מהגברים לא טופלו או לא היו מאוזנים בתחילת המחקר. תוצאות מחקר זה מראות שניתן למנוע שיעור ניכר של אירועים קרדיו-וסקולריים ותמותה בנשים ע"י הורדת לחץ הדם. הסיכון המוחלט הוא אמנם נמוך בנשים לעומת גברים אבל שיעור הטיפול למניעת הסיבוכים הקרדיו-וסקולריים בנשים הוא נמוךיותר ב- 30-100% לעומת גברים. הסיכון המוחלט הנמוך בנשים אינו מהווה סיבה מוצדקת לגישה "סלחנית" יותר ליל"ד בנשים. יש לכן לעודד נשים לעבור ניטור אמבולטורי של לחץ הדם, לאזן אותם נשים בהם נמצא יל"ד ולאפשר להם חיים ארוכים ואיכותיים יותר.


האם טיפול ארוך-טווח ב – ARBs מונע סרטן?

במעקב נכללו 109,002 חולי יל"ד שאובחן לאחרונה מקרב מיליון אנשים שנכללו בנתוני הביטוח הלאומי בטייוון. מתוכם טופלו 36.8% (מעל 40 אלף) ב – ARBs. במעקב ממוצע של 5.7 שנים אובחנו 9,067 מקרים של סרטן. במבחן log-rank נמצא שההיארעות של מקרים חדשים של סרטן בקרב מטופלי ה – ARBs היה נמוך באופן מובהק לעומת החולים שלא טופלו בתרופות אלו (3,082 מטופלי ARBs לעומת 5,985). הטיפול ב – ARBs היה קשור בצורה מובהקת ועצמאית בסיכון נמוך לסרטן (0.66) לאחר תיקנון לגיל, למין, למחלות מלוות ולתרופות נגד יל"ד.

Huang CC, Chan WL, Chen YC, et al. Angiotensin II receptor blockers and risk of cancer in patients with systemic hypertension. Am J Cardiol. 2011 Jan 20. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת:
הנושא של הסיכון לסרטן ע"י טיפול בתרופות נגד יל"ד עלה לכותרות ביוני 2010 עם פירסום המטה-אנליזה של Sipahi וחב' (Lancet Oncol 2010;11:627-36) שבה נמצא שטיפול ב – ARBs קשור בסיכון מוגבר מובהק של 8-11% לסרטן בכלל ובסיכון מוגבר של 25% לסרטן הריאות. תוצאות מטה-אנליזה שהבאתי ב"חידושים" בחודש דצמבר 2010 (Bangalore S.et al. Lancet Oncol 2010 Nov 29. [Epub ahead of print]) שללו ממצא זה לגבי ARBs פרט לספק סיכון לסרטן בשילוב של ARBs + ACEIs. תוצאות המחקר הנוכחי לא רק שלא הראו כל עלייה בסיכון לסרטן ע"י ARBs אלא נהפוך הוא, הטיפול ב – ARBs היה כרוך בסיכון נמוך לסרטן לעומת כל התרופות האחרות נגד יל"ד. המחברים מנסים להסביר זאת בכך שאנגיוטנסין 2 מעורב כנראה בשלבים מסויימים של קרצינוגנזיס וייתכן שהטיפול במעכבי הקולטנים שלו יכול לעכב את ה - matrix metalloproteases ולהפחית את הביטוי של ה – VEGF. גם לתוצאות מחקר זה יש להתייחס בזהירות היות והנתונים על האבחנה של יל"ד מבוססים על רישומים מנהלתיים ולא נאספו למטרות מדעיות. חסרים כאן נתונים כמו עישון, משקל וגובה, סיפור משפחתי ומצב כלכלי-חברתי. בנוסף, אין להוציא מסקנות מאוכלוסייה סינית לאוכלוסיות אחרות. אין לי ספק שהנושא של ARBs וסרטן ימשיך להעסיק אותנו גם בעתיד.


רמה נמוכה של ויטמין D בנסיוב קשורה בשכיחות גבוהה של יל"ד בגברים קשישים

מטרת מחקר ה"חתך" (cross-sectional) השוודי היתה לבדוק את הקשר בין רמת ה - 25-hydroxyvitamin D ליל"ד. במחקר נכללו 833 גברים, לבנים בגיל ממוצע 71 כאשר לחץ הדם נמדד הן במרפאה והן בניטור אמבולטורי. בעיבוד במודל multivariable adjusted logistic regression נמצאה שכיחות מובהקת וגדולה פי 3 של יל"ד מתחת לערכים של 37.5 נ/מול של ויטמין D לעומת אנשים עם רמות שוות או גבוהות מ – 37.5 נ/מול.

Burgaz A, Byberg L, Rautiainen S, et al. Confirmed hypertension and plasma 25(OH)D concentrations amongst elderly men. J Intern Med. 2011;269:211-8.

הערת פרופ' יודפת:
התוצאות ממחקרים קודמים על הקשר בין רמת ויטמין D ליל"ד היו בלתי עקביות כנראה בגלל הסתמכותם על מדידות לחץ הדם במרפאה. במחקר הנוכחי הראו המדידות של לחץ הדם בעיקר בניטור אמבולטורי על שכיחות גבוהה פי 3 של יל"ד (מעל 135/85 ממ"כ) בגברים קשישים שרמת הוויטמין D שלהם היתה נמוכה מ – 37.5 נ/מול. לא ברור לי מדוע נבחרה דווקא נקודת חיתוך זאת היות ומקובל לאבחן רמה נמוכה של ויטמין D רק מתחת ל – 20 נ/מול דבר שהיה מעלה עוד יותר את שכיחות יתר לחץ הדם. מכניזם אפשרי לקשר בין רמת ויטמין D ויל"ד מיוחס לפעילותו של ויטמין D כווסת שלילי חזק במניעת הפעלת-יתר של המערכת רנין-אנגיוטנסין. הסבר אפשרי אחר קשור בהשפעת ויטמין D על תאי אנדותל, על תאי השריר החלק ועל המקרופגים עם ביטוי של קולטנים לוויטמין D. השאלה העיקרית היא האם מתן ויטמין D כטיפול יכול להוריד את השכיחות של יל"ד כאשר במטה-אנליזה שפורסמה לאחרונה נמצא שלתוספות ויטמין D היתה השפעה קטנה ביותר על הורדת לחץ הדם (Witham MD, et al. J Hypertens 2009;27:1948-54).


האם צריכת פירות כמו תפוזים רגילים או אדומים, תותים ואוכמניות מונעת התפתחות של יל"ד?

שני מחקרים שהתפרסמו לאחרונה עסקו בהשפעת צריכת פירות על מניעת יל"ד. במחקר הראשון שבוצע בצרפת שהיה אקראי, מבוקר ו - crossover נבדקה השפעת הפלבונואיד hesperidin על התגובה המיקרו-וסקולרית, על לחץ הדם ועל סמני סיכון קרדיו-וסקולריים בשימוש ארוך או לאחר הארוחה. במחקר נכללו 24 גברים מתנדבים שהיו בריאים, עם עודף משקל בינוני בגיל 50-65 שבמשך 3 מחזורים של 4 שבועות שתו לסירוגין 500 מ"ל של מיץ תפוזים, 500 מ"ל של נוזל אינבו עם hesperidin או 500 מ"ל של נוזל אינבו+ אינבו. כל הבדיקות נערכו לאחר צום במשך הלילה לפני ואחרי 4 שבועות של טיפול. הבדיקה לאחר הארוחה בוצעה בתחילת כל מחזור. לאחר 4 שבועות של צריכת מיץ תפוזים או נוזל האינבו שהכיל hesperidin ירד לחץ הדם הדיאסטולי בצורה מובהקת בעוד שלא נמצא כל שינוי בתגובה המיקרו-וסקולרית תלויית- האנדותל לאחר צום הלילה. מצד שני, גם מיץ התפוזים וגם הוספת ה – hesperidin שיפרו באופן מובהק את תגובת האנדותל המיקרו-וסקולרי לאחר הארוחה שנמדד בשיא הריכוז של ה – hesperidin בנסיוב.

במחקר הפרוספקטיבי השני האנגלי-אמריקאי נבדק הקשר בין צריכה הרגלית של פלבונואידים לבין היארעות של יל"ד. במחקר נכללו 87,242 נשים מה - Nurses' Health Study ו – 23,043 גברים מה - Health Professionals Follow-Up Study. כמות הפלבונואידים כולל תת-הקבוצות חושבה משאלונים סמי-כמותיים לפי נתוני משרד החקלאות האמריקאי על הרגלי צריכת המזון כל 4 שנים. במעקב של 14 שנים אובחן יל"ד חדש בקרב 29,018 נשים ו- 5,629 גברים. בעיבודים רבי-משתנים ומתוקננים נמצאה ירידה מובהקת של 8% בסיכון ליל"ד בקרב אנשים שצרכו אנתרוציאנין (אחד הפלבונואידים) בחמישון העליון (בעיקר ע"י צריכת אוכמניות ותות-שדה) בהשוואה לאלו שצרכו אנתרוציאנין בחמישון התחתון. הירידה בסיכון היתה נמוכה ומובהקת ב – 12% בקרב צעירים מגיל 60 ולא מובהקת באלו מעל גיל זה. נמצאה גם ירידה מובהקת בסיכון ליל"ד באנשים מתחת לגיל 60 בחמישונים הגבוהים בצריכת flavone apigenin (5%) ו - flavan-3-ol catechin (6%) ששייכים לתת-קבוצה של הפלבונואידים.

Morand C, Dubray C, Milenkovic D, et al. Hesperidin contributes to the vascular protective effects of orange juice: a randomized crossover study in healthy volunteers. Am J Clin Nutr. 2011;93:73-80.

Cassidy A, O'Reilly EJ, Kay C, et al. Habitual intake of flavonoid subclasses and incident hypertension in adults. Am J Clin Nutr. 2011;93:338-47.

הערת פרופ' יודפת
במחקרים אפידמיולוגיים רבים נמצא באופן עקבי שלמאכלים עשירי פוליפנולים (פירות, ירקות, דגניים, עשבי-תיבול, תה, יין, קקאו ושוקולד) יש השפעה מגינה מפני מחלות קרדיו-וסקולריות. הנתונים הקליניים המשכנעים ביותר נבעו בעיקר ממוצרים עשירי-פלבונואידים בודדים בהם נמצאה השפעה מטיבה על גורמי הסיכון כמו LDL, יל"ד ותיפקוד האנדותל. מעט מאד מחקרים עסקו במתן פומי של פלבונואידים נקיים. צריכת מאכלים עשירי- catechin כמו תה וקקאו הראו שיפור בתיפקוד הווסקולרי. מעט מחקרים עסקו בהשפעת תתי-הקבוצות של הפלבונואידים כמו אנתרוציאנינים ופלבנונונים שנצרכים במזון הרגיל. ריכוז גבוה של פלבונונים נמצא במיץ הדרים ובעיקר במיץ תפוזים כאשר hesperidin מהווה 90% מריכוז זה. צריכת תפוזים ואשכוליות נמצאה כקשורה בהורדת הסיכון לאירוע כלילי חד ואירוע מוחי ומוסברת ע"י הורדת הנזק החימצוני ל – DNA בתאי הדם, לשיפור בסמני דלקת, להגברת NO נגזר-אנדותל ע"י ויסות הפעילות והביטוי של ה –eNOS ושינויים בזמינות תשתית ה – eNOS. המחקר הראשון שלדעתי הוא הרבה יותר אמין מהווה ניסיון לבדוק השפעה ישירה אחד ממרכיבי הפלבונואידים על מניעת לחץ הדם בעוד שהמחקר השני לוקה בחסר רציני היות והוא מבוסס על שאלונים וחישובים על תרומתם של סוגי פלבונואידים שונים על לחץ הדם. הממצא העיקרי במחקר הראשון מראה שצריכת hesperidin לבד או כמרכיב הפנולי העיקרי במיץ תפוזים מוריד את לחץ הדם הדיאסטולי (הורדת התנגודת ההיקפית) ומשפר את התגובה המיקרו-וסקולרית תלויית-אנדותל לאחר הארוחה. במחקר השני נמצא שצריכה מוגברת של תת- הקבוצה של הפלבונואידים – בעיקר האנתרוציאנין וגם תרכובות פלבונואידיות אחרות מורידה את הסיכון להתפתחות של יל"ד בעיקר באנשים מתחת לגיל 60 ושתכונות ואזודילטוריות אלו נובעות ממאפיינים מבניים דומים וייחודיים. השאלה היחידה שיש לי לגבי המחקר הראשון היא מה עם הפחמימות שאנו מקבלים מ – 500 מ"ל (שתי כוסות) של מיץ תפוזים?