חידושים ועדכונים פברואר 2009

מאת פרופ' יאיר יודפת

ב – J Am Coll Cardiol מפרסם Messerli חוות דעת בה הוא קורא לרופאים להימנע מטיפול משולב ע"י ACEI/ARB. הוא מציין שרופאים רבים מאמינים שחסימה כפולה של המערכת רנין-אנגיוטנסין תשפר יותר טוב את איזון לחץ הדם ותיתן הגנה ללב ולכליות. באשר ללחץ הדם – בכל המחקרים נמצא ששילוב שתי המשפחות מוריד קצת יותר את לחץ הדם מאשר הטיפול בתרופה יחידה. במספר מחקרים נמצאה ירידה בהפרשת החלבון בטיפול המשולב. הוא מצטט את תוצאות מחקר ONTARGET שלמרות ירידה משמעותית בהפרשת החלבון נמצאה הכפלה של רמת הקראטינין והצורך בדיאליזה. גם בטיפול באי ספיקת לב היה שיעור גבוה יותר של היפוטנסיה, הפרעה בתיפקוד הכלייתי ועלייה ברמת האשלגן ע"י הטיפול המשולב לעומת טיפול ב – ACEI בלבד.

Messerli FH. The sudden demise of dual renin-angiotensin system blockade or the soft science of the surrogate end point. J Am Coll Cardiol 2009;53:468.

הערת פרופ' יודפת
כאמור לעיל, המלצתו של Messerli מבוססת על תוצאות מחקר ONTARGET (בעיקר על ההשפעה השלילית של הטיפול המשולב על תיפקודי הכליות) ועל תופעות הלוואי במחקר CHARM-Added באי ספיקת הלב. הפגיעה בתיפקודי הכליות במחקר ONTARGET אמנם מרשימה אבל תלוי איך מצטטים את תוצאות מחקר CHARM-Added. במחקר זה נמצא ששילוב של קנדסרטן עם ACEI הביא לירידה נוספת בתמותה הקרדיו-וסקולרית בחולי אי ספיקת לב ותופעות הלוואי שאותן מדגיש Messerli היו יחסית מועטות. גם התוצאות מעיבוד post-hoc של מחקר Val-HeFT הראו ירידה משמעותית של התמותה הכללית והקרדיו-וסקולרית, ירידה בתמותה עם החייאה, ירידה בצורך בטיפול תוך ורידי וירידה בשיעור האישפוזים באי ספיקת לב. מצד שני, במחקר VALIANT נמצא ששילוב של ואלסרטן עם קפטופריל היה כרוך בתופעות לוואי מרובות ללא השפעה על ההיוותרות בחיים בחולים לאחר אוטם בשריר הלב, אלא שבעיבוד post-hoc נמצאה ירידה משמעותית בשיעור האשפוזים החוזרים בגלל אוטם או אי ספיקת לב. גם Yusuf שהיה החוקר הראשי ב- ONTARGET חושב שיש להשאיר את הטיפול המשולב רק בחולי אי ספיקת לב חמורה. בד בבד עם פירסום חוות דעתו של Messerli התפרסמו הנחיות של ה - Canadian Hypertension Education Program [CHEP] וה - Canadian Heart and Stroke Foundation שבהן הם מאמצות את גישתו וממליצות לכל חולי יל"ד שמקבלים טיפול משולב לבקר אצל רופאיהם לשינוי הטיפול. תוצאות מחקר ONTARGET עוררו ויכוחים רבים בקהילה הקרדיו-וסקולרית והשאלה האם גישתו של Messerli תאומץ גם ע"י האיגודים השונים ליל"ד.

---

לחץ הדופק (pulse pressure) הוא חזאי להסתיידות כלילית תת-קלינית בחולי מחלת כליות כרונית

במחקר האיטלקי נכללו 388 חולי מחלת כליות כרונית בדרגות שונות שנבדקו ע"י טומוגרפיה רב-שכבתית. מתוכם סבלו 164 מהסתיידות של העורקים הכליליים. לחץ הדופק נמצא במתאם עם ניקוד ההסתיידות לכלל הנחקרים וגם לדרגות השונות של אי ספיקת הכליות. לחץ דופק מעל 60 ממ"כ או יותר היה חזאי להסתיידות בדרגות שונות עם OR של 6.17 לניקוד של 400 או יותר של ההסתיידות לאחר תיקון ליל"ד, משך יל"ד מעל גיל 65, סוכרת וסינון גלומרולרי פחות מ – 60 מ"ל/דקה. גם הסתיידות של הוותין (אאורטה) היתה במתאם עם דרוג ההסתיידות הכלילית.

Russo D, Morrone LF, Brancaccio S, et al. Pulse pressure and presence of coronary artery calcification. Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2009 [doi:10.2215/CJN.02580508]).

הערת פרופ' יודפת
במחקרים רבים נמצא שמחלת כליות כרונית קשורה בעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי. במחקר הנוכחי נמצא שעלייה בלחץ הדופק מעל 60 ממ"כ מעלה את הסיכון להסתיידות כלילית בדרגות שונות בחולים עם מחלת כליות כרונית. עלייה בלחץ הדופק מופיעה עם הגיל ומתבטאת ביל"ד סיסטולי בדיד. במחקרים מפרמינגהם ומאירופה נמצא שלחץ הדופק הוא חזאי לאירועים קרדיו-וסקולריים בגברים ולאחרונה נמצא במחקר WISE [The Women’s Ischemia Syndrome Evaluation] שכל עלייה ב – 10 ממ"כ בלחץ הדופק (ולא בלחץ הסיסטולי, הדיאסטולי או הממוצע) היתה קשורה בסיכון מוגבר ב – 18% לתמותה בנשים שעברו אנגיוגרפיה בחשש למחלה כלילית [Anderson RD, et al. Am J Hypertens 2008;21:1224]. במחקר איטלקי שפורסם החודש נמצא שלחץ דופק גבוה הוא גורם סיכון עצמאי לטרשת עורקי הצוואר בנשים לאחר חדילת אורח [Montalcini T, et al. Clin Exp hypertens 2009;31:64]. בדרך כלל מוריד הטיפול ביל"ד גם את הלחץ הסיסטולי וגם את הדיאסטולי ולא תמיד גם את לחץ הדופק. במחקר מתורכיה נמצא שטיפול ע"י ליזינופריל לבד או עם הידרוכלורתיאזיד וואלסרטן לבד או עם הידרוכלורתיאזיד מוריד יותר את לחץ הדופק בהשוואה לטיפול ע"י אטנולול, אינדאפאמיד או אמלודיפין [Gokhan A, et al. Cardiovasc Ther 2009;27:4]. איני בטוח שזהו הפיתרון.

---

האם פרט להורדת לחץ הדם יש לחוסמי מערכת הרנין-אנגיוטנסין יתרון במניעת אי ספיקת לב בחולי יל"ד?

במטה-אנליזה של 31 מחקרים נערכה השוואה בין הטיפול ב –ACEIs ו – ARBs או CCBs לבין דיורטיקה, חוסמי בטא או אינבו בחולי יל"ד או חולים עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה ללא אי ספיקת לב. בהשוואה לטיפול באינבו הטיפול ב – ACEIs הוריד משמעותית את הסיכון לאי ספיקת לב ב – 21% ללא השפעה משמעותית של ARBs או CCBs. הטיפול ב – CCBs לא העלה את הסיכון לאי ספיקת לב. לא נמצא הבדל בין ACEIs לבין הטיפול בדיורטיקה/חוסמי בטא בהורדת הסיכון לאי ספיקת לב אבל הטיפול ב – CCBs לעומת הטיפול בדיורטיקה/חוסמי בטא היה כרוך בעלייה משמעותית של 18% בסיכון לאי ספיקת לב. בעיבוד ע"י meta-regression נמצא שכל ירידה של 5 ממ"כ בלחץ הדם הורידה משמעותית את הסיכון לאי ספיקת לב ב – 24% ואילו הטיפול ב – ACEIs/ARBs הוריד את הסיכון לאי ספיקת לב ב – 19% (משמעותי) לעומת הטיפול ב – CCBs.

Verdecchia P, Angeli F, Cavallini C, et al. Blood pressure reduction and renin-angiotensin system inhibition for prevention of congestive heart failure: a meta-analysis. Eur Heart J. 2009 Jan 23. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת
במטה-אנליזה זאת נמצא שהורדת לחץ הדם מורידה את הסיכון לאי ספיקת לב ושטיפול בחוסמי המערכת רנין-אנגיוטנסין מוריד סיכון זה מעבר להורדת לחץ הדם. כמו לכל מטה-אנליזה יש להתייחס לתוצאות אלו בזהירות בעיקר לעדיפות כביכול של חסימת מערכת הרנין-אנגיוטנסין על חוסמי תעלות הסידן. ההשפעה המטיבה של הורדת לחץ הדם על היארעות של אוטם שריר הלב ושבץ מוחי מוכרת ממחקרים רבים אבל תוצאות מנוגדות נמצאו לגבי ההשפעה על מניעת אי ספיקת לב. לפי ממצאי העיבוד הנוכחי בדומה לממצאי Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration האוסטרלי ניתן להוסיף שהורדת לחץ הדם מורידה גם את הסיכון לאי ספיקת לב. לעומת זאת, קשה קצת להסביר את יתרון הטיפול בחוסמי המערכת רנין-אנגיוטנסין על הטיפול בחוסמי תעלות הסידן. החוקרים מנסים להסביר זאת בהשפעה אינוטרופית שלילית על המיוקרד או אולי בירידה מופחתת בלחץ הדם כפי שהדבר נמצא במחקר ALLHAT. החוקרים התעלמו מההשפעה המניעתית הטובה של דיורטיקה/חוסמי בטא על אי ספיקת הלב ולא הצלחתי להשתכנע שטיפול בחוסמי המערכת רנין-אנגיוטנסין תורם להורדת הסיכון לאי ספיקת לב מעבר להורדת לחץ הדם.

---

ההשפעה המטיבה של הטיפול בסטטינים בחולי יל"ד אינה קשורה בשיפור לחץ הדם המרכזי – מחקר CAFÉ –LLA

מחקר CAFÉ-LLA [Conduit Artery Function Evaluation-Lipid-Lowering Arm] הוא תת-מחקר של ASCOT [Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial]. הטיפול בסטטינים מוריד את הסיכון הקרדיו-וסקולרי בחולי יל"ד ומטרת העיבוד הנוכחי היתה לבדוק האם השפעה חיובית זאת של הסטטינים נובעת מהורדת לחץ הדם המרכזי בוותין (אאורטה). בתת-מחקר אקראי ומבוקר זה נכללו 891 שטופלו באטורבסטטין 10 מ"ג ליום ב – 5 מרכזים באנגליה ואירלנד. החולים נבדקו ע"י טונומטריה של העורק הרדיאלי ומהירות גל הדופק בביקורים חוזרים במשך מעקב של 3.5 שנים. נמצאה ירידה משמעותית של ה – LDL והכולסטרול בזרוע של הטיפול הפעיל לעומת הבקרה. לא היה הבדל בלחץ הדם הברכיאלי בין הזרוע הפעילה לבקרה אבל גם לא נמצאה כל השפעה של הטיפול בסטטין על לחץ הדם המרכזי, על לחץ הדופק המרכזי ולא על ה - augmentation index (מדד של קשיחות העורקים) או במהירות הדופק בהשוואה לבקרה.

Williams B, Lacy PS, Cruickshank JK, et al; CAFE and ASCOT Investigators. Impact of statin therapy on central aortic pressures and hemodynamics: principal results of the Conduit Artery Function Evaluation-Lipid-Lowering Arm (CAFE-LLA) Study. Circulation. 2009;119:53-61.

הערת פרופ' יודפת
למחקר ASCOT היו כידוע 2 זרועות. בראשונה נמצא שטיפול ע"י סטטינים הוריד בצורה משמעותית את הסיכון הקרדיו-וסקולרי בחולי יל"ד עם גורמי סיכון נוספים ובשנייה, שהטיפול מבוסס אמלודיפין ± פרינדופריל היה יעיל יותר במניעת אירועים קרדיו-וסקולריים מאשר הטיפול מבוסס אטנולול ± דיורטיקה. בפירסום קודם דווח שההסבר לתוצאות זרוע המחקר השנייה נבע מירידה גדולה יותר בלחץ הדם המרכזי ע"י הטיפול מבוסס האמלודיפין לעומת הטיפול מבוסס אטנולול למרות ירידה דומה בלחץ הדם הברכיאלי (Williams B, et al. Circulation 2006;113:1213). בתת- המחקר הנוכחי רצו החוקרים לבדוק האם אותו מנגנון עובד גם ע"י טיפול בסטטינים אלא שהממצאים אינם מאשרים זאת.

---

חומצת השתן ורמת אינסולין הם סמני סיכון להתפתחות יל"ד בנשים צעירות

במחקר אמריקאי פרוספקטיבי נכללו 1496 נשים בגיל 32-52 ללא יל"ד בבסיס. נבדק הקשר בין רמת חומצת השתן, אינסולין, טריגליצרידים, רגישות לאינסולין ושני סמנים ביולוגיים שקשורים בהפרעה בתיפקוד האנדותל – הומוציסטאין ו - adhesion molecule-1 התוך תאי להסתברות של התפתחות יל"ד. בוצע תיקון של יחסי ההסתברות (OR) לגורמי הסיכון הרגילים ואח"כ לכל הסמנים ביחד עם הסינון הגלומרולרי המוערך ורמת הכולסטרול. כל הסמנים היו קשורים להיארעות של יל"ד לאחר תיקון לגורמי הסיכון הרגילים. אבל לאחר תיקון לכל הגורמים הנוספים שהוזכרו לעיל רק רמות חומצת השתן והאינסולין היו קשורים בהיארעות של יל"ד. יחסי ההסתברות של הרבעון העליון לעומת הרבעון התחתון היה 1.89 לחומצת השתן ו - 2.03 לרמת האינסולין (שניהם משמעותיים). בחישוב השיעור המוערך של היארעות יל"ד של 14.6 מקרים ל – 1000 לשנה נמצא שכ – 31% מכלל הנשים שפיתחו יל"ד היו עם רמת חומצת השתן של 3.4 מ"ג/ד"ל או יותר. באותו חישוב, כ – 24% מכלל הנשים שפיתחו יל"ד היו עם ערכים שווים או גבוהים מ – 2.9 מיקרוIU/מ"ל של אינסולין.

Forman JP, Choi H, Curhan GC. Uric acid and insulin sensitivity and risk of incident hypertension. Arch Intern Med. 2009;169:155-62.

הערת פרופ' יודפת
רמה גבוהה של חומצת השתן נחשבת כגורם סיכון להיארעות של יל"ד. במחקר מסינגפור נמצא שהרבעון העליון של רמת חומצת השתן היה קשור בהיארעות של יל"ד תוך 10 שנים ללא קשר לעישון, שתיית אלכוהול ותיפקודי הכליות הבסיסיים בקרב מבוגרים משני המינים בגיל 43-84 שחיים בקהילה [Shankar A, et al. J Hum Hypertens 2006;20;937]. לעומת זאת, לא נמצא קשר בין רמת חומצת השתן והיארעות של יל"ד בקרב גברים ע"י חוקרי המחקר הנוכחי [Forman JP, et al. J Am Soc Nephrol 2007;18:287]. בעקבות תוצאות מחקרים אלו מתעוררות שתי שאלות: האחת, מדוע קיים שוני בין גברים ונשים והשנייה, האם הורדת רמת חומצת השתן (לפחות בנשים) תמנע התפתחות של יל"ד?

---

רמה גבוהה של קרוטנואידים מורידה את הסיכון ליל"ד

במחקר הפרוספקטיבי והרב-מרכזי האמריקאי CARDIA [Coronary Artery Risk Development in Young Adults] נערך מעקב אחרי גורמי הסיכון הקרדיו-וסקולריים בקרב צעירים שהיו בני 18-30 עם תחילת המחקר בשנת 1985. במחקר הנוכחי (4412 משתתפים משני המינים) נבדק הקשר בין רמת הקרוטנואידים [אלפה ובטא קרוטן, לוטאין/זיאקסנטין, קריפטוקסנטין וליקופן] בדם (ע"י proportional hazards regression models) לבין היארעות של יל"ד לאורך 20 שנות מעקב. סה"כ רמת הקרוטנואידים בתחילת המעקב נמצאה משמעותית ביחס הפוך להיארעות של יל"ד במשך 20 שנה (לאחר תיקון ללחץ הדם בבסיס וגורמים מבלבלים אחרים). לא נמצא כל קשר בין רמת הליקופן וההיארעות של יל"ד.

Hozawa A, Jacobs DR Jr, Steffes MW, et al. Circulating carotenoid concentrations and incident hypertension: the Coronary Artery Risk Development in Young Adults (CARDIA) study. J Hypertens. 2009;27:237-242.

הערת פרופ' יודפת
הקרוטנואידים הם פיגמנטים שנוצרים בצמחים שאחת מתכונותיהם היא הורדת העקה החימצונית ע"י דיכוי יצירת חמצן ורדיקלים חופשיים. במספר מחקרים אפידמיולוגיים נמצא יחס הפוך בין רמת הקרוטנואידים בדם לבין היארעות של סוכרת ומחלות קרדיו-וסקולריות. במחקר הנוכחי נמצא שרמה גבוהה של קרוטנואידים מורידה את הסיכון להתפתחות של יל"ד בעתיד. מפליא שלא נמצא קשר בין רמת הליקופן להיארעות של יל"ד היות ובמחקרים של הקבוצה של פרופ' פארן מבאר שבע נמצא שלטיפול בליקופן (נמצא בעגבניות) היתה השפעה על הורדת לחץ הדם במקרים קלים. כולנו יודעים שכלכלה עשירה בפירות וירקות מורידה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי ודווקא במחקרי התערבות גדולים נמצא שליקופן ושאר הקרוטנואידים פרט לבטא-קרוטן הם שתורמים להאטת התהליך הטרשתי [Sesso HD. Curr Opin Lipidol 2006;17:11].

---

אתר החברה מומלץ לצפייה ברזולוציה של 768X1024