חידושים ועדכונים לחודש פברואר 2007
קבוצה של 299 תינוקות אשר נולדו במשקל נמוך חולקו לשתי קבוצות: כאלה שקיבלו מזון תינוקות רגיל וכאלה שקיבלו מזון מועשר בתוספת 28% חלבון לצורך העלאת המשקל. כעבור 6-8 שנים נבדק לחץ דמם של 153 מבין הילדים ונמצא שהלחץ הדיאסטולי הממוצע של הילדים שקיבלו מזון מועשר לאחר הלידה היה גבוה ב- 3.2 ממ"כ בהשוואה לאלה שקיבלו מזון רגיל וגם ההפרש בלחץ הדם האמצעי היה משמעותי, בהתאמה, ללא תלות בגורמים אחרים. בניתוח התוצאות נמצא שעליה יותר מהירה במשקל בגיל הינקות היתה מלווה בלחץ דם יותר גבוה כעבור מספר שנים. לדעת החוקרים מאנגליה התוצאות מצביעות על השפעת לוואי מזיקה של הזנת יתר בגיל הינקות עם הגברת הסיכון הקרדיו-וסקולארי לטווח הארוך ואינן תומכות בהאצת עליה במשקל של תינוקות שנולדו במשקל נמוך.
Singhal A, Cole TJ, Fewtrell M, et al:
Promotion of faster weight gain in infants born small for gestational age
- Is there an adverse effect on later blood pressure?
Circulation 2007;115:213-220 .
הערות ד"ר טראוב: חקר השפעת משקל הלידה קיבל תאוצה בעשר השנים האחרונות. בהקשר ללחץ הדם נטען ברוב המחקרים כי משקל לידה נמוך כרוך בהתפתחות יתר לחץ דם בשכיחות גבוהה וגם במדורנו זה סקרנו חלק מן המחקרים האלה [ראה למשל בחודשים דצמבר 2003 ודצמבר 2005]. כעת בא המחקר הנ"ל ומראה שאין זה המשקל הנמוך בלידה כשלעצמו אשר גורם לעליית לחץ הדם, כי אם העובדה שנוטים "לפטם" תינוקות הנולדים במשקל נמוך כדי להאיץ את צמיחתם. אין ספק שמשקל נמוך בלידה מלווה במספר תוצאות מיידיות בלתי רצויות ולכן ההנחה ההגיונית היתה שהאצת הגדילה היא רצויה כדי להשיג מצב תזונתי "עדיף". אולם המחקר הנ"ל מצטרף למחקרים אחרים מן הזמן האחרון אשר מצביעים על העובדה שגדילה מהירה של תינוקות מלווה בטווח הארוך בהשמנת יתר, סוכרת, מחלות קרדיו-וסקולאריות, דילול עצמות, וכו'. על כן מומלץ שהזנת התינוקות הנולדים במשקל נמוך תיעשה תוך התחשבות לא רק בתוצאות המיידיות אלא גם בהשפעת התזונה על עתידו הרחוק של הילוד.
חוקרים מארה"ב ניסו לברר באיזו מידה משפיעות ההנחיות האמריקאיות התקיפות לגבי איזון לחץ הדם לעומת הנחיות אירופאיות שהן יותר מתונות. לשם כך הם בדקו נתונים של יותר מ-4000 חולי יתר לחץ דם בארה"ב ונתונים של 3000 – 4000 חולים בכל אחת מחמש ארצות באירופה המערבית [ספרד, גרמניה, צרפת, איטליה ואנגליה], סה"כ 21,053 חולים במרפאות של 1284 רופאי משפחה ו-291 קרדיולוגים. יותר מ-92% מן החולים טופלו בתרופות הן בארה"ב והן בארצות אירופה, אולם הרופאים האמריקאים החלו לתת טיפול בערכי לחץ דם נמוכים יותר [161/94 בממוצע] לעומת עמיתיהם האירופאים [ממוצע שנע בארצות השונות בין 167/96 ל- 173/99 ממ"כ]. תוך כדי טיפול לחץ הדם היה גם כן יותר נמוך בארה"ב, הסיסטולי בממוצע ב- 5.3-10.2 והדיאסטולי ב- 1.9-5.3 ממ"כ. לחץ הדם הגיע לערכים תקינים בקרב 63% מן החולים בארה"ב לעומת 40% בספרד וגרמניה, 31% באיטליה, 46% בצרפת ו- 36% באנגליה. טיפול משולב [שתי תרופות או יותר] ניתן ל- 64% מן החולים האמריקאים לעומת 44-59% מן החולים באירופה. יתר על כן, בארה"ב נעשה שינוי בטיפול או הוספת תרופות אצל 32% מן החולים שלחץ דמם לא הגיע לערכים תקינים, בעוד שבאירופה שינוי כזה נעשה רק ב- 14-26% מן המקרים.
Wang YR, Alexander GC, Stafford RS:
Outpatient hypertension treatment, treatment intensification, and control
in Western Europe and the United States
Arch Intern Med 2007;167:141-147.
הערות ד"ר טראוב: לדעתי העבודה הנ"ל אינה מוכיחה דבר פרט לעובדה שבארה"ב הרופאים נותנים טיפול להורדת לחץ הדם באופן יותר אגרסיבי מאשר עמיתיהם באירופה, בהתאם להנחיות של המוסדות הקובעים את הגישה בכל אחת מן המדינות. האם הגישה התקיפה יותר תשתלם בטווח הארוך? זאת נדע רק אם בעוד 5-10 שנים ייבדקו התחלואה והתמותה בקרב אותם 21,053 חולים אשר נטלו חלק בסקר הנ"ל, ביחד עם השפעות לוואי, עומס כלכלי, וכו' כתוצאה מן הגישות השונות בטיפול, בהשוואות שיבוצעו לגבי חולים בעלי נתונים התחלתיים דומים בכל אחת מן המדינות.
השפעת לחץ הדם הנוכחי וזה מן העבר על התמותה ממחלת לב ומשבץ מוחי
מחברי המאמר ניסו לברר את השפעת הערכים הנוכחיים לעומת אלה מן העבר של לחץ הדם הסיסטולי והכולסטרול בדם על התמותה ממחלת לב כלילית ומשבץ מוחי. החוקרים ניתחו נתונים של 5,238 נבדקים בני 65 או יותר מחמש ארצות באירופה [הולנד, פינלנד, איטליה, יוון וסרביה] אשר היו במעקב במסגרת "מחקר שבע הארצות" במשך 25-35 שנים ומתוך כך יותר מ-12 שנים לאחר גיל 65. לחץ הדם ההתחלתי הממוצע היה גבוה יותר בצפון אירופה [142.2/86.3] ונמוך יותר בסרביה [132.1/83.9], אולם בגיל 65 ההפרש הצטמצם וממוצעי לחץ הדם היו 145.7/85.0 ו- 143.0/86.3 ממ"כ, בהתאמה. שיעור הסיכון למוות כתוצאה מאירוע לבבי וכתוצאה משבץ מוחי עד גיל 75 היה 1.72 ו- 2.70, בהתאמה, לגבי כל עליה של 20 ממ"כ בלחץ הסיסטולי שנמדד בגיל 50, אך ירד ל- 1.30 ו- 1.49, בהתאמה, אם לחץ הדם נמדד סמוך לגיל 75. הערכים המקבילים היו 1.31 ו- 1.11 לגבי כולסטרול שנבדק בגיל 50 ו- 1.14 ו- 1.07 לגבי כולסטרול שנבדק סמוך לגיל 75. החוקרים מסיקים שלגבי התמותה ממחלת לב כלילית ערכי לחץ הדם הסיסטולי מן העבר הרחוק הם בעלי השפעה גדולה יותר מאשר הערכים שנמדדו לאחרונה, בעוד התמותה משבץ מוחי מושפעת הן ע"י לחץ הדם הסיסטולי שנמדד בעבר הרחוק והן ע"י זה שנמדד לאחרונה, אך לא ע"י הכולסטרול הנוכחי או מן העבר.
Boshuizen HC, Lanti M, Menotti A, et al:
Effects of past and recent blood pressure and cholesterol level on coronary
heart disease and stroke mortality, accounting for measurement error
Am J Epidemiol 2007;165:398-409.
הערות ד"ר טראוב: העבודה הנ"ל מהווה חלק ממחקר שבע הארצות, הכולל בנוסף לחמש הארצות המוזכרות לעיל, גם את ארה"ב ויפן, ואשר הושק כבר לפני קרוב ל-60 שנה ע"י האפידמיולוג הדגול אנשל קיס. המאמר עוסק בחלקו הגדול בשיטות הסטטיסטיות המסובכות אשר שמשו את החוקרים בניתוח הנתונים וחלק זה קשה למדי להבנת רובנו, אבל הוא מבליט את המאמץ שהושקע כדי להגיע למסקנות ברורות. המסקנות מדגישות את הסיכון שבלחץ דם סיסטולי גבוה ככל שזה מופיע בגיל יותר צעיר. יחד עם זאת אינני בטוח אם כל המסקנות מתיישבות עם אלה של עבודות אחרות [למשל חוסר הקשר שמצאו החוקרים בין כולסטרול לבין שבץ מוחי] ואני מצפה לתגובות שיופיעו בספרות.
חסך הזילוח הכלילי בטרום-יתר לחץ דם
חוקרים מטורקיה מדדו את חסך הזילוח הכלילי [coronary flow reserve = CFR] בעזרת אקוקרדיוגרפיה ב- 40 נבדקים עם טרום-יתר לחץ דם [ל"ד = 120-139/80-89], 60 חולי יתר לחץ דם [ל"ד = 140/90 ממ"כ או יותר], ו- 50 מתנדבים בעלי לחץ דם תקין כקבוצת ביקורת. שלוש הקבוצות היו דומות מבחינת גיל, מין, מדד מסת הגוף [BMI], דופק, שומני הדם והסוכר בדם. ממוצע ה- CFR היה 2.23 בקבוצת חולי יתר לחץ דם, 2.54 בקבוצה של טרום-יתר לחץ דם ו- 2.91 בקבוצת הביקורת ובחישובים נמצא שטרום-יתר לחץ דם ויתר לחץ דם מנבאים CFR נמוך באמינות גבוהה. כמו כן נצפה יחס הפוך משמעותי בין CFR לבין גיל, לחץ דם סיסטולי, לחץ דם דיאסטולי, קוטר העליה השמאלית ורמות CRP. מסקנת החוקרים היא שקיים ליקוי ב- CFR אצל אנשים בעלי טרום-יתר לחץ דם, אך זה פחות חמור מן הליקוי הקיים אצל חולי יתר לחץ דם.
Erdogan D, Yildirim I, Ciftci O, et al:
Effects of normal blood pressure, prehypertension, and hypertension on
coronary microvascular function
Circulation 2007;115:593-599 .
הערות ד"ר טראוב: מדידת CFR בעזרת אקוקרדיוגרפיה טראנס-טורקלית מסוג דופלר נכנסה לשימוש קליני רק לאחרונה. בניגוד לאנגיוגרפיה שמדגימה רק את כלי הדם האפיקרדיאליים הגדולים, CFR מהווה מדד המודינמי מועיל להערכת הפרעות תפקודיות בכלי הדם הקטנים ביותר במחזור הדם הכלילי, כפי שעלולות להופיע ביתר לחץ דם, סוכרת, היפרליפידמיות, התסמונת המטבולית, מחלת המסתם האאורטאלי וקרדיומיופתיות שונות. ליקוי ב- CFR עשוי להיות הפיך במצבים מסויימים, כגון נסיגה בהיפרטרופיה של הלב השמאלי לאחר תיקון כירורגי של מסתם אאורטאלי או טיפול מוצלח ביתר לחץ דם, ובמקרים כאלה נצפו עליות עד כדי 30% ב- CFR והשגת ערכים תקינים של 3.0 או יותר. העובדה ש- CFR מופרע ביתר לחץ דם היתה ידועה היטב, אולם המאמר הנ"ל מוכיח לראשונה שקיימת הפרעה גם בערכי לחץ דם תקינים אך גבוהים מן האידיאלי ועשויות להיות לכך השלכות לגבי הגישות הטיפוליות בעתיד.
התפתחות סוכרת תוך טיפול להורדת לחץ דם
לצורך הערכת הקשר בין סוגים שונים של תרופות להורדת לחץ דם לבין היארעות סוכרת, חוקרים משיקגו ערכו מטה-אנליזה של 22 מחקרים שפורסמו עד ספטמבר 2006 וכללו 143,153 משתתפים אשר בתחילת המחקרים לא סבלו מסוכרת. אצל 14,185 חולים היתה התרופה הראשונה חוסם קולטני אנגיוטנסין [ARB], אצל 22,941 מעכב האנזים המהפך אנגיוטנסין [ACEI], אצל 38,607 חוסמי תעלות סידן, אצל 24,767 אינבו [פלצבו], אצל 35,745 חוסמי ביטא, ו אצל 18,699 תרופות משתנות. שיעור הסיכוי [odds ratio = OR] להתפתחות סוכרת במשך המעקב בהשוואה למשתנים היה נמוך באופן משמעותי עבור ARB [0.57], וכן עבור ACEI [0.67], חוסמי תעלות סידן [0.75] ואינבו [0.77], בעוד עבור חוסמי ביטא [OR=0.9] ההבדל לעומת משתנים לא היה משמעותי. בהשוואה לאינבו שיעור הסיכוי להתפתחות סוכרת עם טיפול ב- ARB היה יותר נמוך באופן משמעותי [0.75], בעוד שעם טיפול במשתנים היה יותר גבוה באופן משמעותי [1.3%]. החוקרים מסיקים שהקשר בין תרופות להורדת לחץ דם לבין התפתחות סוכרת הוא נמוך ביותר עם טיפול ב-ARB ועולה לפי הסדר עם טיפול ב- ACEI, חוסמי תעלות סידן, חוסמי ביטא, ומשתנים.
Elliott WJ, Meyer PM:
Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network
meta-analysis
Lancet 2007;369:201-207 .
הערות ד"ר טראוב: העבודה הסטטיסטית היסודית שהושקעה אימתה פעם נוספת את מה שכבר היה ידוע בקרב הרופאים, הווה אומר שהשימוש במשתנים ובמידה מסויימת גם בחוסמי ביטא עלול להיות כרוך בהתפתחות סוכרת. מה שהיה פחות ברור הוא שחוסמי קולטני אנגיוטנסין ואולי גם מעכבי ACE עשויים למנוע התפתחות סוכרת. יחד עם זאת צריך לזכור שהתוצאות עלולות להיות מעוותות במקצת ע"י העובדה שבמקרים רבים החולים קיבלו יותר מתרופה אחת ושהגדרת הסוכרת לא היתה זהה בכל המחקרים. על כל פנים, לאור ההמלצה החד משמעית להכללת משתן בטיפול להורדת לחץ דם [לפחות בטיפולים המשולבים ע"י שתי תרופות או יותר], הצירוף בין משתן ו-ACEI או ARB מהווה צירוף משופר ורצוי ברוב המקרים.
שילוב תרופות במינון קטן מוכיח את עצמו כיעיל מאוד
שני חוקרים מאירלנד חילקו באופן אקראי 108 חולי יתר לחץ דם לחמש קבוצות ולכל קבוצה ניתן במקביל אחת מן התרופות הבאות: אמלודיפין 5 מ"ג פעם ביום, אטנולול 50 מ"ג פעם ביום, בנדרופלומתיאזיד 2.5 מ"ג פעם ביום, קפטופריל 50 מ"ג פעמיים ביום, או כמוסה שהכילה שילוב של כל אחת מן התרופות הנ"ל אך במינון של רבע מזה שצויין לעיל. בתום 4 שבועות לחץ הדם האמצעי [mean arterial pressure] ירד בממוצע ב- 19 ממ"כ עם טיפול בקפסולת השילוב, לעומת רק 10 ממ"כ עם אמלודיפין ועם אטנולול, 6 ממ"כ עם בנדרופלומתיאזיד ו- 11 ממ"כ עם קפטופריל. יתר על כן, הירידה היתה גדולה יותר עם קפסולת השילוב הן בלחץ הסיסטולי [18 ממ"כ] והן בלחץ הדיאסטולי [17 ממ"כ] מאשר עם כל אחת התרופות בנפרד ואחוז החולים שהשיגו לחץ דם תקין היה גבוה יותר עם קפסולת השילוב [60%] מאשר עם כל אחת מן התרופות בנפרד [15%-45%]. מסקנת המחברים היא ששילוב של תרופות במינון נמוך יעיל יותר ממתן תרופה בודדת במינון הסטנדרדי. לדעתם שילוב כזה הוא בעל פוטנציאל לחיסכון ולצמצום של מספר הכדורים ושל תופעות הלוואי.
Mahmud A, Feely J:
Low-dose quadruple antihypertensive combination: more efficacious than
individual agents - a preliminary report
Hypertension 2007;49:272-275.
הערות ד"ר טראוב: במאמר מערכת כותב פרופ' ריד מאוניברסיטת גלסגו שהעבודה הנ"ל מספקת תובנה חדשה לאפשרות של שימוש במינונים קטנים מאוד של תרופות העומדות לרשותנו. מצד שני הוא מציין שיש להשקיע עדיין הרבה עבודה בבחירת התרופות והמינונים המתאימים ביותר ובאישור התועלת לטווח הארוך של חודשים ושנים [Hypertension 2007 49: 266-267]. אגב, הרעיון אינו חדש לגמרי, שכן בספרות הרפואית הועלה בשלוש השנים האחרונות, מעבר לרעיון של שילוב תרופות להורדת לחץ הדם, יצירת "פולי-כדורים" שיכילו שילובי תרופות מסוגים שונים במינון קטן אשר ישפיעו על גורמי סיכון נוספים, כגון שומני הדם, רגישות לאינסולין, היצמדות טסיות, וכו', [ראה את המאמרים הקלאסיים של Wald ו- Law ב- BMJ כרך 326, עמודים 1419 ו- 1427 משנת 2003] ויתכן שבעתיד מגמה כזאת אכן תהיה מעשית.