מה חדש ביתר לחץ דם לחודש דצמבר 2011

מאת פרופ' יאיר יודפת

הורדת לחץ הדם הסיסטולי מתחת ל – 120 ממ"כ בחולים שעברו אירוע מוחי איסכמי קשורה בהופעת עקומת J לגבי אירועים מוחיים חוזרים – עיבוד ממחקר PROFESS.

מטרת העיבוד התצפיתי שנערך במחקר PROFESS היה לבדוק את הקשר בין ערכי לחץ סיסטולי תקינים- נמוכים לעומת ערכי לחץ דם תקינים-גבוהים עם סיכון לאירוע מוחי חוזר שאינו נובע מתסחיף מהלב. במחקר נכללו מעל 20 אלף חולים מעל גיל 50 שסבלו מאירוע מוחי איסכמי עם מעקב שנמשך 2.5 שנים. החולים רובדו בהתאם לממוצע לחץ הדם במעקב: תקין-נמוך מאד (<120 ממ"כ), תקין-נמוך (120-<130 ממ"כ), תקין-גבוה (130-<140 ממ"כ), גבוה (140-<150 ממ"כ) וגבוה מאד (≥150 ממ"כ). שבץ מוחי חוזר אירע ב – 8% עם לחץ דם תקין-נמוך מאד, ב – 7.2% עם לחץ דם תקין-נמוך, ב – 6.8% עם לחץ דם תקין-גבוה, ב – 8.7% עם לחץ דם גבוה וב- 14.1% עם לחץ דם גבוה מאד. בהשוואה לחולים עם לחץ דם תקין-גבוה, היה סיכון מובהק לאירוע מוחי חוזר באלו עם לחץ דם תקין-נמוך מאד (יחס סיכון מתוקנן 1.29), באלו עם לחץ דם גבוה (יחס סיכון 1.23) ובאלו עם לחץ דם גבוה מאד (יחס סיכון 2.08). תוצאות דומות נמצאו לגבי נקודת הקצה המשנית (תוצא משולב של אירוע מוחי, אוטם שריר הלב או תמותה קרדיו-וסקולרית).

הערת פרופ' יודפת
מחקר PROFESS (Prevention Regimen for Effectively Avoiding Second Strokes) שתוצאותיו פורסמו בשנת 2008 היה מחקר רב-מרכזי שבו לא נמצא הבדל בהורדת הסיכון לאירועים מוחיים איסכמיים חוזרים ע"י טיפול בטלמיסרטן לעומת אינבו (בשניהם קיבלו החולים גם טיפול בסטטינים, בנוגדי טסיות ותרופות אחרות נגד יל"ד) מיד לאחר האירוע המוחי האיסכמי (שלא מתסחיף מהלב). העיבוד הנוכחי שנועד לבדוק במעקב של 2.5 שנים את הקשר בין רבדים שונים של לחץ הדם באותם חולים שסבלו מאירוע מוחי איסכמי (שלא מתסחיף מהלב) הראה שערכי לחץ הדם הסיסטוליים מתחת ל – 120 ממ"כ מעלים את הסיכון לאירועים חוזרים (עקומת J) בהשוואה לערכי לחץ דם בטווח בין 130 ל – 140 ממ"כ. לא מפליא שהסיכון לאירועים חוזרים היה גבוה בחולים עם ערכי לחץ דם מעל 140 ממ"כ. המחקר היחיד הנוסף שנועד לבדוק עד היכן ניתן להוריד את לחץ הדם הסיסטולי בחולי סוכרת עם סיכון גבוה היה ACCORD-BP. גם במחקר זה לא נמצאה הגנה וסקולרית בערכים נמוכים מ – 120 ממ"כ והיה שיעור גבוה של תופעות לוואי. מצד שני, הורדת לחץ הדם מתחת ל – 120 ממ"כ הורידה את שיעור האירועים המוחיים לעומת ערכים גבוהים יותר אבל אין נתונים על שיעור אירועי המוח החוזרים. במחקר הנוכחי נמצאו 5,743 חולי סוכרת לאחר אירוע מוחי ולא נמצא כל הבדל באירועי המוח החוזרים בין אלו עם ערכים נמוכים מ – 120 ממ"כ וערכי לחץ דם בין 130 ל – 140 ממ"כ. מחברי העיבוד מעלים את השאלה האם לא כדאי לחזור להנחיות להורדת לחץ הדם הסיסטולי מתחת ל – 140 ממ"כ?

החוקרים מסכמים את תוצאות העיבוד הנוכחי כיצירת היפותזה ודעה שעדיין לא הוכח שאין כל תועלת להורדת לחץ הדם לאחר אירוע מוחי איסכמי במסגרת הערכים התקינים גם לטווח קצר וגם לטווח ארוך. במחקר Prevention of Decline in Cognition After Stroke Trial (PODCAST) נבדקת השפעת הורדת לחץ הדם הסיסטולי לתקין-נמוך לעומת תקין-גבוה על הקוגניציה לאחר אירוע מוחי איסכמי ודימומי. אני מקווה שייערך מחקר פרוספקטיבי שבו ניתן יהיה עד כמה ניתן להוריד את לחץ הדם הסיסטולי בחולי יל"ד רגיל אבל שהמדידות יסתמכו רק על ניטור אמבולטורי.

ערכי לחץ דם בשינה בניטור אמבולטורי הם החזאים החזקים ביותר לנזק מוחי שקט בעוד שערכי לחץ הדם במדידות ביתיות הם החזאים החזקים ביותר לטרשת עורקי התרדמה.

מטרת המחקר היפאני היתה לבדוק באיזו מידה הניטור האמבולטורי, המדידות בבית ובמרפאה יכולים לשמש כחזאים למחלה צרברו-וסקולרית שקטה וטרשת של עורקי התרדמה. במחקר נכללו 1,007 חולי יל"ד בגיל שווה או מעל 55 מאוכלוסיית Ohasama ביפאן שנבדקו בשלושת השיטות למדידת לחץ הדם, עברו MRI של המוח ו – 583 מהם עברו U/S של עורקי התרדמה. לחץ הדם בניטור האמבולטורי במשך 24 שעות, ביום ובלילה ולחץ הדם במדידות ביתיות הין קשורים באופן מובהק בנזק מוחי שקט וטרשת עורקי התרדמה. הכללת המדידות בבית עם אחד מערכי לחץ הדם בניטור האמבולטורי במודל רגרסיבי נשאר כל אחד מערכי הניטור האמבולטורי מובהק כחזאי לנזק מוחי שקט בעוד שהמדידות בבית איבדו את כושר החיזוי. מבין ערכי לחץ הדם בניטור האמבולטורי היה לחץ הדם הלילי החזאי החזק ביותר לנזק מוחי שקט. מצד שני, לחץ הדם בבית היה קשור יותר בסיכון לטרשת של עורקי התרדמה מאשר אחד מערכי לחץ הדם בניטור האמבולטורי שנכללו ביחד באותו מודל רגרסיבי. לערכי לחץ הדם במרפאה לא היה כל קשר מובהק עם הסיכון הן לנזק המוחי השקט והן לטרשת עורקי התרדמה.

Hara A, Tanaka K, Ohkubo T, et al. Ambulatory versus home versus clinic blood pressure: The association with subclinical cerebrovascular diseases: The Ohasama Study. Hypertension. 2011 Nov 14. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
המחקר הנוכחי הוא הראשון שבו נבדק הקשר בין שלושת השיטות למדידת לחץ דם לבין נזק טרשתי תת-קליני. חוזקו של המחקר בכך שתוצאותיו התבססו על ממוצעים של 44 ניטורים אמבולטוריים (28 ביום ו – 15 בלילה) ו – 49 מדידות בבית (פעמיים ביום במשך 4 שבועות). שוב הוכח שלמדידות במרפאה יש ערך פרוגנוסטי קטן והיו אלו האנגלים שיצאו ב"מהפכת" האיבחון של יל"ד רק על סמך ניטור אמבולטורי ומדידות ביתיות בהנחיות NICE 2011. הממצא שערכי לחץ הדם בשינה הם החזאים החזקים ביותר לנזק מוחי שקט קשור אולי בהפעלה מוגברת של המערכת רנין-אנגיוטנסין בשינה, או ברגישות מוגברת למלח או בדום נשימה בשינה. לא ניתן להגיע מממצא זה למסקנה של סיבה ומסובב בהיות העיבוד מסוג "חתך". באותה מידה לא ניתן להסביר מדוע לערכי לחץ הדם בבית יש ערך ניבוי גבוה יותר לטרשת של עורקי התרדמה. במאמר המערכת Palatini עדיין אינו "קובר" את המדידות במרפאה ולדעתו לשלושת שיטות המדידה יש ערך משלים בקביעת הסיכון לפגיעה באברי מטרה. הוא מציין שבמחקר הפרוספקטיבי PAMELA נמצא שהסיכון לתמותה קרדיו-וסקולרית מראה עלייה מתקדמת בחולים עם עלייה סלקטיבית בלחץ הדם גם במדידות במרפאה, גם במדידות בבית או בניטור האמבולטורי. נצטרך למחקרים פרוספקטיביים נוספים להשוואת ערכי לחץ דם במרפאה, בבית ובניטור אמבולטורי כחזאים לנזק באברי מטרה והפרוגנוזה. עם כל זאת, אין להתעלם מהממצא במחקר הנוכחי שקיים שוני בחיזוי הפגיעה באברי מטרה בשיטות מדידת לחץ הדם.

ערכי לחץ דם סיסטולי מעל 160 ממ"כ בקשישים קשורים בסיכון מוגבר להידרדרות מהירה בתיפקודי הכליות

בכנס האחרון של החברה הנפרולוגית האמריקאית הוצג עיבוד נוסף מ - Cardiovascular Health Study שבו נבדק הקשר בין לחץ הדם לבין תיפקודי הכליות בגברים ונשים מגיל 65 ומעלה. הנתונים נאספו מ – 4,365 אנשים בגיל ממוצע של 72 כאשר כל משתתף עבר הערכה לגורמי סיכון קרדיו-וסקולריים בבסיס, לאחר 3 ו – 7 שנים. אמדן ה – GFR בבסיס (חושב ע"י מדידות cystatin C) היה 80 מ"ל/דקה. צניחה מהירה בתיפקודי הכליות הוגדרה כירידה של לפחות ב – 3 מ"ל/דקה לשנה. צניחה כזאת אירעה בקרב 25% מהמשתתפים. ערכי לחץ הדם הבסיסיים נעו בין פחות מ – 120 ממ"כ ועד 160 ממ"כ ויותר. עלייה מערכי לחץ הדם הסיסטוליים, הדיאסטוליים ולחץ הדופק הנמוכים ביותר לגבוהים ביותר היתה קשורה בסיכון מוגבר לצניחה חדה בתפקודי הכליות. לאחר תיקנון לגורמים מבלבלים יחס הסיכון ללחץ הדם הגבוה ביותר היה 2.10 ללחץ הסיסטולי, 1.55 לדיאסטולי ו – 2.03 ללחץ הדופק (כולם מובהקים). לאחר הכללת כל 3 המדידות במודל רב-משתנים יחיד רק לחץ הדם הסיסטולי נשאר קשור בצורה חזקה בסבירות גדולה יותר להידרדרות המהירה בתיפקודי הכליות.

Rifkin D, et al. Blood pressure components and decline in kidney function in older adults ASN 2011; Abstract TH-OR113.

הערת פרופ' יודפת
Cardiovascular Health Study הוא מחקר עוקבה ארוך-טווח מבוסס-קהילה (4 קהילות בארה"ב) שהחל בשנת 1989 ומטרתו היתה לבדוק את החשיבות של גורמי הסיכון הקרדיו-וסקולריים הקונבנציונליים בקשישים כדי לזהות גורמי סיכון אחרים בגיל זה ולמצוא את הקשר לנקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות. במחקר הנוכחי שעדיין לא פורסם נמצא שלחץ הדם הסיסטולי הוא גורם סיכון לירידה בתיפקודי הכליות גם בקשישים ללא כל קשר לסוג התרופות נגד יל"ד. במחקר זה לא נבדקו נקודות הקצה כמו התפתחות אי ספיקת כליות סופנית, תמותה או תחלואה קרדיו-וסקולרית. במחקר של קבוצה זאת שפורסם לפני כשנה נמצא שעלייה בציסטטין C (ירידה בתיפקודי הכליות) ואלבומינוריה הם שכיחים ומזהים תתי-קבוצות שונות של אוכלוסייה מבוגרת ומהווים גורמי סיכון לתחלואה קרדיו-וסקולרית ולתמותה (Rifkin DE, et al. Nephrol Dial Transplant 2010;25:1560-7).

מידת ההסתיידות הכלילית נמצאת ביחס ישר לדרגת לחץ הדם

מטרת מחקר האוכלוסייה הגרמני Heinz Nixdorf Recall Study היתה לבדוק את הקשר ע"י "חתך" ולאורך זמן בין דרגות לחץ הדם לבין מידת ההסתיידות הכלילית מכומת ע"י electron beam computed tomography. במחקר נכללה עוקבה של 4,181 אנשים ממדגם של מספר ערים בגרמניה בגיל 45 עד 75. כבר בבסיס נמצאה עלייה במדד הסידן עם עלייה בדרגות לחץ הדם. נקודת הקצה הראשונית היתה אוטם שריר הלב ללא ועם תמותה ונקודת הקצה השניונית היתה אירוע מוחי או ביצוע רה-וסקולריזציה כלילית. במעקב חציוני של 7.18 שנים היה שיעור האירועים הכליליים (נקודת קצה ראשונית) 2.8% ושיעור האירועים השניוניים היה 3.6%. לא נמצא כל קשר בין מידת הסידן לדרגות לחץ הדם לגבי נקודות הקצה הראשוניות. נמצאה עלייה מובהקת ומתמשכת (תלויית-גיל ומתוקננת לגורמי הסיכון) בנקודות הקצה השניוניות עם עלייה בדרגת לחץ הדם בגברים: 1.80 לטרום- יל"ד (120-139/80-89 ממ"כ כשליש מנבדקים), 2.27 ליל"ד בדרגה 1 (140-159/90-99 ממ"כ) ו – 4.10 ליל"ד בדרגה 2 (שווה או מעל 160/100 ממ"כ). בנשים: 1.13 בטרום-יל"ד (לא מובהק), 2.14 בדרגה 1 (לא מובהק) ו – 3.33 בדרגה 2 (מובהק). שיעור התוצא המשולב של כלל האירועים חושב לפי דרגות לחץ הדם וכמות הסידן. יחסי הסיכון המתוקננים לכלל האירועים בטרום-יל"ד לגבי כמות הסידן 1-99 היה 2.05 (לא מובהק), 3.12 לכמות הסידן 100-399 (מובהק), 7.72 שווה או מעל 400 (מובהק מאד). הסיכון לאוטם שריר הלב ולשבץ מוחי ביל"ד וגם בטרום-יל"ד תלוי בדרגת הסידן הכלילי.

Erbel R, Lehmann N, Möhlenkamp S, et al; on behalf of the Heinz Nixdorf Recall Study. Investigators. Subclinical coronary atherosclerosis predicts cardiovascular risk in different stages of hypertension: Result of the Heinz Nixdorf Recall Study. Hypertension. 2011 Nov 28. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת:
במחקר הנוכחי שהיה מסוג עוקבה מבוססת-קהילה נמצא שלחץ הדם קשור חזק בהסתיידות כלילית שמעידה על פגיעה באברי מטרה בשני המגדרים. הממצא המעניין הוא שכבר טרום-יל"ד מוצאים רמות גבוהות ומובהקות של סידן כלילי שהוא סימן לטרשת כלילית אבל ברמות נמוכות יותר מאשר בחולי יל"ד בדרגה 1 או 2. המחברים מסבירים את הקורלציה החיובית שנמצאה דווקא בנקודות הקצה השניוניות בכך שיל"ד הוא גורם סיכון גדול יותר לאירועים מוחיים מאשר לאוטם שריר הלב ושביצוע רה-וסקולריזציה בעורקים הכליליים שכיח יותר בחולים כליליים שלא סבלו מאוטם שריר הלב מאשר שיעור החולים הכליליים שסבלו מאוטם ועברו פרוצדורה זאת. המחברים ממליצים להוסיף את בדיקת מדד הסידן כבר בשלב הטרום-יל"ד היות והוא מהווה סימן לטרשת כלילית תת-קלינית ומאפשר ריבוד טוב יותר לסיכון הקרדיו-וסקולרי. יש לי 2 שאלות: הראשונה, איך נקבע טרום-יל"ד? במרפאה? במדידות ביתיות או בניטור אמבולטורי? והשנייה, האם יהיה זה מעשי להפנות כל אדם עם טרום-יל"ד ל - electron beam computed tomography?

בבדיקת אק"ג ניתן להבדיל בין 5 סוגי מחלות שגורמות ל – LVH

מטרת המחקר הבלגי-שוויצרי היתה לבדוק את הערך האבחנתי של פרמטרים של אק"ג לאבחנת מחלות שגורמות ל – LVH: מחלת Fabry (17 חולים), אמילואידוזיס (17 חולים), קרדיומיופתיה היפרטרופית שאינה חסימתית (20 חולים) מחלת לב היפרטנסיבית (20 חולים) והיצרות מסתם הוותין (aorta) (20 חולים). העיבוד בשלבים כלל מדד Sokolow-Lyon, משך מתוקן של QT ומרווח PQ פחות משך גל P בחיבור II כדי להתגבר על אי תקינות בגל P. לכל החולים בוצע גם אקו-לב. למשך מתוקן של QT מתחת ל – 440 מילי/שנייה ביחד עם מרווח PQ פחות משך גל P מתחת ל – 40 מילי/שנייה בחיבור II היתה רגישות של 100% וסגוליות של 99% לאבחנת מחלת פברי בעוד שמשך מתוקן של QT מעל 440 מ"ס ולמדד סוקולוב-ליאון שווה או מתחת ל – 1.5 mV היתה רגישות של 85% וסגוליות של 100% לאבחנת אמילואידוזיס והבחנה מקרדיומיופתיה, היצרות הוותין ומחלת לב היפרטנסיבית. מדד חדש (מרווח PQ פחות משך גל P בחיבור II מוכפל במשך המתוקן של QT/מדד סוקולוב-ליון) נמצא כבעל ערך אבחנתי חזק לאבחן אמילואידוזיס (שטח מתחת לעקומה 0.92) ומחלת פברי (שטח מתחת לעקומה 0.9) ע"י receiver operator characteristic analysis.

Namdar M, Steffel J, Jetzer S, et al. Value of electrocardiogram in the differentiation of hypertensive heart disease, hypertrophic cardiomyopathy, aortic stenosis, amyloidosis, and Fabry disease. Am J Cardiol. 2011 Nov 18. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת
הממצא החשוב ביותר במחקר הנוכחי הוא שניתן ע"י תרשים אק"ג פשוט לחבר משך מתוקן של QT עם מרווח PQ פחות משך גל P בחיבור II לאבחן מחלת פברי ובמדד סוקולוב-ליון ומשך QT מתוקן לאבחן אמילואידוזיס. המחברים מציעים מדד חדש כדי להבחין בין 2 מצבים אלו לבין מחלת לב היפרטנסיבית, קרדיומיופתיה היפרטרופית שאינה חסימתית ו – LVH בגלל היצרות משמעותית של הוותין. מחלת פברי היא מחלת כרומוזום X תורשתית נדירה עם אגירה ליזוזומלית שבה קיים מחסור בפעילות האנזים אלפא-גלקטוזידאז. כתוצאה מחסר זה, נפגע פירוק חומר שומני-סוכרי בשם גלובוטריאוזילצרמיד (GL-3) אשר נאגר ומצטבר בתאים שונים בגוף. ב – 78% מהחולים קיימת פגיעה בלב ומופיעה כ – LVH, הפרעות קצב, דליפה מסתמית, הפרעה לזרימה הכלילית והרחבת החלק הקריבני של הוותין. הטיפול הוא בעירויי האנזים. ניתן לאבחן את הפגיעה בלב גם ע"י אקוקרדיוגרם. ממחקר LIFE שהתבסס על שני קריטריונים של פיענוח אק"ג לאבחנת LVH למדנו הרבה על השפעת הטיפול בחולי יל"ד עם בעייה זאת. המסקנה שלי ממחקר זה היא שמתרשים אק"ג פשוט ניתן להגיע לאבחנות נוספות פרט לאלו המוכרות אם כי השכיחות של מחלת פברי ואמילואידוזיס היא נמוכה ביותר בפרקטיקה היום יומית.

טיפול מבוסס-קנדסרטן אינו קשור בסיכון לסרטן ולא בתמותה מסרטן בהשוואה לטיפולים שאינם ARBs

מטרת תת המחקר היפאני Heart Institute of Japan Candesartan Randomized Trial for Evaluation in Artery Disease Coronary (HIJ-CREATE) היתה לבדוק את השפעת הטיפול-מבוסס קנדסרטן על התפתחות של סרטן או תמותה מסרטן בחולים כליליים עם יל"ד במחקר שהיה רב-מרכזי, פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר. במחקר נכללו 1,024 חולים שקיבלו טיפול מבוסס-קנדסרטן לעומת 1,025 חולים שטופלו בתרופות שאינן ARBs כולל ACEIs. במעקב חציוני של 4.2 שנים אירעו 798 תופעות לוואי במטופלי הקנדסרטן לעומת 808 במטופלים ללא קנדסרטן כאשר לא נמצא כל הבדל ביניהם לגבי היארעות של סרטן או תמותה ממנו. באומדן ההיוותרות בחיים ללא סרטן חדש או תמותה מסרטן לפי Kaplan-Meier לא נמצא שהטיפול מבוסס-קנדסרטן מאיץ את ההיארעות או התמותה מסרטן בהשוואה לטיפול הסטנדרטי. נמצא מתאם עצמאי ומובהק בין היארעות של סרטן לבין גיל מתקדם ומגדר זכרי.

Sugiura R, Ogawa H, Oka T, et al. Candesartan-based therapy and risk of cancer in patients with systemic hypertension (Heart Institute of Japan Candesartan Randomized Trial for Evaluation in Coronary Artery Disease [HIJ-CREATE] Substudy). Am J Cardiol. 2011 Nov 16. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
לפני כשנה פורסמה המטה-אנליזה של Sipahi וחב' שבה נמצא קשר בין היארעות של סרטן לבין הטיפול ב – ARBs. ההסבר שלהם לגבי המנגנון האפשרי היה שעיכוב הקולטן מסוג 1 של אנגיוטנסין 2 גורם להפעלת יתר של הקולטן מסוג 2. לעומת זאת, במטה-אנליזה של Bangalore וחב' שפורסמה השנה לא נמצא כל קשר בין ARBs לסרטן. יתרה מכך, לא נמצא כל קשר בין הסיכון לסרטן ע"י טיפול ב – ARBs בשני מחקרי עוקבה כלל-ארציות האחד מדנמרק והשני מסין. יתרונו של המחקר הנוכחי שהוא נועד מכתחילה גם לבדוק את כלל תופעות הלוואי בטיפול מבוסס-קנדסרטן לעומת הטיפול האחר והתוצאות שללו כל קשר בין טיפול זה להיארעות או תמותה מסרטן. נמצא גם שההיארעות של סרטן היתה דומה לשיעור ההיארעות ברישום לסרטן באוכלוסיית יפאן. אין להסיק ממחקר זה האם היעדר הקשר לסרטן הוא רק לגבי קנדסרטן ולא לשאר ה – ARBs והאם קשר כל שהוא עלול להימצא במחקרים מכוונים לנושא שיהיו ארוכי-טווח.