חידושים ועדכונים דצמבר 2010

מאת פרופ' יאיר יודפת

האם קיים סיכון מוגבר לסרטן בשילוב ACEI + ARB?

במטה-אנליזה של 70 מחקרים אקראיים ומבוקרים שכללו 324,168 משתתפים נבדק הקשר בין משפחות התרופות נגד יל"ד לסרטן. לא נמצא כל סיכון לסרטן ע"י טיפול בדיורטיקה, בחוסמי בטה, ב – ACEIs, ב – ARBs או בתרופות נוספות לעומת הטיפול באינבו. לעומת זאת, נמצא סיכון מוגבר (יחס הסתברות של 1.14) מובהק בשילוב של ACEI + ARB לסרטן במודל סטטיסטי אחד שהפך ללא מובהק במודל סטטיסטי אחר. לא נמצא כל סיכון לתמותה מסרטן ע"י כל משפחות התרופות נגד יל"ד כולל השילוב של ACEI + ARB. לא נמצא כל קשר לסרטן בין כל משפחות התרופות נגד יל"ד גם בעיבודים בהם נערכה השוואה ישירה פרט לעלייה מובהקת בסיכון לסרטן (OR=1.14) בשילוב ACEI + ARB וכן בטיפול ע"י CCBs (OR=1.06) ללא כל השפעה על התמותה מסרטן.

Bangalore S, Kumar S, Kjeldsen SE, Makani H, Grossman E, et al. Antihypertensive drugs and risk of cancer: network meta-analyses and trial sequential analyses of 324 168 participants from randomised trials. Lancet Oncol. 2010 Nov 29. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
מחברי המטה-אנליזה מסכמים את התוצאות בכך שאין כל עדות אפילו בסיכון יחסי של 5-10% שטיפול בכל משפחות התרופות נגד יל"ד מעלה את הסיכון לסרטן או תמותה מסרטן. מצד שני, השילוב של ACEI + ARB תומך בעלייה בסיכון לסרטן של לפחות ב – 10%. הנושא של הסיכון לסרטן ע"י טיפול בתרופות נגד יל"ד עלה לכותרות ביוני השנה עם פירסום המטה-אנליזה של Sipahi וחב' (Lancet Oncol 2010;11:627-36) שבה נמצא שטיפול ב – ARBs קשור בסיכון מוגבר מובהק של 8-11% לסרטן בכלל ובסיכון מוגבר של 25% לסרטן הריאות. תוצאות המטה-אנליזה הנוכחית שכללה יותר משתתפים מהקודמת שללה ממצא זה לגבי ARBs. קשה להשוות בין 2 המטה-אנליזות בגלל שיטות שונות של חישוב סטטיסטי ומשך מעקב שונה. הזמן הממוצע של המעקב בשתי המטה-אנליזות היה בין 3.5 ל – 4 שנים שהוא זמן קצר להתפתחות סרטן בעיקר בריאות שיכול להופיע רק אחרי זמן משוער של 15-20 שנה. Sipahi טוען שהתוצאות השליליות במטה-אנליזה הנוכחית נובעות כנראה מהכללת מחקר VALUE שבו נטלו המשתתפים בזרוע הוואלסרטן מינון נמוך ואילו התוצאות הרעות לגבי השילוב של ACEI + ARB נובעות בעיקרן ממחקר ONTARGET. מכל מקום, השימוש בשילוב ACEI + ARB אינו מומלץ בלאו הכי לאור ההשפעה השלילית הן על הכליות והן על תופעות הלוואי לאור ממצאי ONTARGET פרט לחולי אי ספיקת לב שבהם זמן ההיוותרות בחיים הוא קצר. כל הנושא נבדק כיום ע"י ה – FDA ואיני רואה כל מניעה להמשיך ולהשתמש בכל סוגי התרופות נגד יל"ד.

ערכי לחץ דם נמוכים מ – 110/70 ממ"כ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי בחולים לאחר תסמונת כלילית חדה – עיבוד ממחקר PROVE IT-TIMI 22

מטרת העיבוד ממחקר PROVE IT-TIMI 22 (Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis In Myocardial Infarction) היתה לבדוק האם ההמלצה להורדה נמרצת בלחץ הדם בחולים עם תסמונת כלילית חדה אינה כרוכה בהופעת עקומת J. העיבוד נערך בקרב 4,162 חולים עם תסמונת כלילית חדה שאושפזו במשך עשרת הימים האחרונים וטופלו או בפרבסטטין 40 מ"ג או אטורבסטטין במינון של 80 מ"ג. ערכי לחץ הדם במעקב רובדו לעליות ב – 10 ממ"כ. נקודת הקצה הראשונית היתה תוצא משולב של תמותה מכל סיבה, אוטם שריר הלב, תעוקת חזה בלתי יציבה שהצריכה אישפוז מחודש, רה-וסקולריזציה לאחר 30 יום ואירוע מוחי. נקודת הקצה השניונית היתה תוצא משולב של תמותה מאוטם שריר הלב, אוטם שריר הלב ללא תמותה או רה-וסקולריזציה. הקשר בין ערכי לחץ הדם במעקב היה בצורת עקומת J או U בנקודות הקצה הראשוניות, השניוניות והאישיות והראה עלייה בשיעור האירועים הן בערכים הנמוכים והן בערכים הגבוהים של לחץ הדם ללא או עם תיקנון למשתנים בסיסיים, לרמת ה – CRP הבסיסית ולרמות הממוצעות של ה- LDL תוך כדי הטיפול. עיבוד ב - nonlinear Cox proportional hazards model הראה שההיארעות הנמוכה ביותר של נקודת הקצה הראשונית היתה בערכי לחץ דם ממוצע של 136/85 ממ"כ (בטווח 130-140 ממ"כ סיסטולי ו – 80-90 ממ"כ דיאסטולי). העקומה היתה שטוחה באופן יחסי בערכי לחץ דם סיסטולי של 110 ועד 130 ממ"כ וערכי לחץ דם דיאסטולי של 70 עד 90 ממ"כ.

Bangalore S, Qin J, Sloan S, et al; for the PROVE IT-TIMI 22 Trial Investigators. What Is the optimal blood pressure in patients after acute coronary syndromes?: Relationship of blood pressure and cardiovascular events in the Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction (PROVE IT-TIMI) 22 Trial. Circulation. 2010;122:2142-2151.

הערת פרופ' יודפת
כידוע, הראו תוצאות מחקר PROVE IT-TIMI 22 שטיפול במינון גבוה יותר של סטטין בחולים עם תסמונת כלילית חדה הוריד באופן מובהק את שיעור נקודת הקצה הראשונית בהשוואה למינון נמוך יותר (Murphy SA, et al. J Am Coll Cardiol 2009;54:2359-62). בעיבוד הנוכחי נמצא שהורדת לחץ הדם מתחת ל – 110/70 ממ"כ בחולים לאחר תסמונת כלילית חדה מעלה את הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים נוספים. מעט מאד מחקרים תוכננו לענות על השאלה מהי נקודת השפל (nadir) הן בלחץ הדם הסיסטולי והן הדיאסטולי שירידה ממנה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. הבעייה יותר מסובכת בחולים כליליים או חולים עם סיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר. חלק גדול מהמחקרים בנושא זה בוצעו רק בעיבוד post-hoc כפי שנעשה במחקר הנוכחי. עיבוד כזה מוריד רבות מהערך המדעי של התוצאות. ב"חידושים" בחודש נובמבר הבאתי עיבוד מסוג זה במחקר TNT שגם הוא כמו המחקר הנוכחי יועד לבדוק השפעת טיפול בסטטינים על האירועים הקרדיו-וסקולריים אמנם רק בחולים כליליים "רגילים" ולא בחולים כליליים לאחר תסמונת כלילית חדה. במחקר TNT היתה נקודת השפל 146.3/81.4 ממ"כ לעומת 136/85 ממ"כ בעיבוד הנוכחי. נושא עקומת ה – J בחולים כליליים נדון בסקירות שונות בתקופה האחרונה ואני מציע להתייחס למסקנותיהם של Verdecchia וחב' שפורסמה ביולי השנה (Verdrcchia P, et al. Curr Cardiol Rep. 2010;12:302-6):

• במרבית החולים הכליליים לחץ הדם אינו מאוזן
• אין עדיין כל הגדרה לאיזו מטרה יש לשאוף בהורדת לחץ הדם. מצד אחד, קיימות ראיות שערכים נמוכים של לחץ הדם הסיסטולי קשורים בסיכון נמוך לסיבוכים לבביים ומוחיים. מצד שני, הראיות שהורדת לחץ הדם הדיאסטולי היא מסוכנת (תופעת עקומת ה – J) אינן עקביות וכנראה מותנות בהשפעה שלילית של גורמי סיכון אחרים שהם שכיחים יותר בחולים עם ערכים דיאסטוליים נמוכים.
• מטרה סבירה להורדת לחץ הדם בחולים כליליים היא בטווח הערכים 130-140/80-90 ממ"כ. הורדה נוספת יכולה להיות בטוחה אבל אינה תורמת מבחינת שיפור הפרוגנוזה.
• יש להוריד את לחץ הדם בצורה איטית בחולים עם עדות למחלה כלילית חסימתית. יש להיות ער בחולים אלו לגילוי סימנים או תסמינים מוקדמים של איסכמיה כאשר לחץ הדם הדיאסטולי יורד מתחת ל – 60 ממ"כ.

לחץ דם סיסטולי מעל 140 ממ"כ ולחץ דם דיאסטולי מתחת ל – 70 ממ"כ מעלים את הסיכון הקרדיו-וסקולרי בחולי סוכרת מסוג 2 – עיבוד ממחקר VADT

מטרת העיבוד מסוג post-hoc של מחקר VADT (Veterans Affairs Diabetes Trial) היתה לבדוק האם ערכי לחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי כל אחד לבד או שילובם בבסיס ותוך כדי המעקב הם חזאים לאירועים קרדיו-וסקולריים. במחקר נכללו 1,781 חולי יל"ד עם סוכרת שטופלו להורדת לחץ הדם ל – 130/80 ממ"כ בתוך שתי הזרועות לטיפול נמרץ או רגיל בסוכרת. נקודת הקצה הראשונית היתה הזמן מהרנדומזציה עד לאירוע הראשון שכלל אוטם שריר הלב,אירוע מוחי, אי ספיקת לב, ניתוח למחלה וסקולרית, מחלה כלילית שאינה ניתנת להתערבות ניתוחית, כריתה בגלל נמק איסכמי ותמותה קרדיו-וסקולרית. בעיבוד נמצא שלחץ דם סיסטולי שווה או מעל 140 ממ"כ בפני עצמו בבסיס או במעקב ולחץ דם דיאסטולי מתחת ל – 70 ממ"כ בפני עצמו בבסיס ובמעקב ושילובם בבסיס ובמעקב היו קשורים בעלייה מובהקת לאירועים קרדיו-וסקולריים. יתרה מכך, כל ערכי לחץ הדם הסיסטולי עם לחץ דם דיאסטולי מתחת ל -70 ממ"כ היו גם הם קשורים בסיכון מובהק לאירועים הקרדיו-וסקולריים.

Anderson RJ, Bahn GD, Moritz TE, et al; for the VADT Study Group. Blood pressure and cardiovascular risk in the Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT). Diabetes Care. 2010 Nov 8. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
במחקר VADT לא נמצא כל הבדל באירועים המקרו-המיקרו-וסקולריים ובתמותה הכללית בין טיפול נמרץ בחולי סוכרת ממושכת מסוג 2 (המוגלובין מסוכר 6.9%) לבין טיפול רגיל (המוגלובין מסוכר 8.4%) פרט למניעת התקדמות האלבומינוריה ע"י הטיפול הנמרץ. הממצא בעיבוד הנוכחי שלחץ דם סיסטולי שווה או מעל 140 ממ"כ בחולי סוכרת קשור בסיכון מוגבר לאירועים קרדיו-וסקולריים אינו חדש והוא נכון גם לגבי חולים ללא סוכרת. מספר תוצאות מחקרים שפורסמו לאחרונה כמו ACCORD, מרשם הסוכרת הלאומי בשוודיה או עיבוד של מחקר INVEST עסקו בשאלה של טווח ההורדה המרבית של לחץ הדם הסיסטולי בחולי סוכרת למניעת עקומת J העלו יותר שאלות מאשר פתרונות. בעיבוד הנוכחי חזרו החוקרים לנושא עקומת ה – J בהורדת לחץ הדם הדיאסטולי. נושא זה נחקר בחולי יל"ד ללא סוכרת כאשר ממצאי מחקר HOT שתוצאותיו התפרסמו עוד בשנת 1998 הראו שהורדת לחץ הדם הדיאסטולי מתחת ל – 82.6 ממ"כ מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. ממצאים הפוכים נמצאו בעיבוד של מחקר Syst-Eur שהראו שאין כל סיכון קרדיו-וסקולרי אם מורידים את לחץ הדם הדיאסטולי עד 55 ממ"כ בחולים קשישים עם יל"ד סיסטולי בדיד. בחולים כליליים היה הסף 70 ממ"כ. לפנינו עוד ממצא של עיבוד ממחקר שלא נועד לבדוק האם הורדת לחץ הדם הדיאסטולי מתחת ל – 70 ממ"כ מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. גם החוקרים עצמם אינם בטוחים שהממצאים בעיבוד הנוכחי יתאמתו במחקר שנועד מראש לבדוק נושא זה. למרות זאת, הם מציעים לשקול לא להוריד את לחץ הדם הדיאסטולי בחולי סוכרת מסוג 2 מתחת ל – 70 ממ"כ עד לקבלת תוצאות של מחקרים עתידיים.

עדיפות לטיפול הדיורטי במניעת אי ספיקת לב בחולי יל"ד

מטרת המטה-אנליזה היתה לבדוק האם קיים הבדל בין סוגי הטיפולים השונים נגד יל"ד במניעת התפתחות של אי ספיקת הלב. במטה-אנליזה נכללו 223,313 אנשים מ – 26 מחקרים אקראיים ומבוקרים שסבלו מיל"ד או חולים עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה שחלק גדול מהם סבל גם מיל"ד. העיבוד נעשה ברשת בייסיאנית שהיא מודל סטיסטטי המאפשר הסקה של הסתברויות מותנות. מכלל חולי יל"ד, 3.8% מהם פיתחו אי ספיקת לב. בהשוואה לטיפול באינבו היה יחס ההסתברות לפתח אי ספיקת לב ע"י דיורטיקה 0.59, 0.71 ע"י ACEIs ו – 0.76 ע"י ARBs (כולם מובהקים). הטיפול הדיורטי היה יעיל יותר גם בהשוואה ל – ACEIs (OR=0.83) ול – ARBs (OR=0.91) – שניהם מובהקים. שלושת התרופות היו טובות יותר בהשוואה לטיפול ב – CCBs וחוסמי אלפה ובטה.

Sciarretta S, Palano F, Tocci G,et al. Antihypertensive treatment and development of heart failure in hypertension: A Bayesian network meta-analysis of studies in patients with hypertension and high cardiovascular risk. Arch Intern Med. 2010 Nov 8. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת:
מרבית המחקרים שעסקו בסיבוכי יל"ד ומניעתם התמקדו באירועים כליליים ומוחיים. במחקרים שפורסמו בשנים האחרונות נמצא שההיארעות של אי ספיקת לב ביל"ד אינה פחותה מההיארעות של שבץ מוחי בעיקר בקשישים, בחולי סוכרת ובאלו עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה. הממצאים במטה-אנליזה זאת הראו שדיורטיקה ומעכבי המערכת רנין-אנגיוטנסין היו היעילים ביותר במניעת התפתחות אי ספיקת לב (לא צויין הסוג אבל קרוב לוודאי ברובם היתה אי ספיקה דיאסטולית). המחברים מסכמים שהטיפול בתרופות אלו צריך להיות הקו הראשון באותם חולים עם סיכון לפתח אי ספיקת לב אם כי גם CCBs הם יעילים בהשוואה לטיפול באינבו פרט לחוסמי אלפה ובטה. ממצא מעניין אחר הוא שבעיבודים נוספים לא נמצאה כל השפעה של גיל ומין על התוצאות אם כי הפער בין השפעת הטיפול הדיורטי להשפעת הטיפול ב – ACEI קטן כל כמה ששיעור הנשים והקשישים גדל. מחבר מאמר המערכת שואל האם לאור תוצאות מטה-אנליזה זאת ומחקרים נוספים יש עדיין מקום לטיפול בחוסמי בטה ביל"ד? הוא מצטט מטה-אנליזה שנערכה ע"י Law וחב' בה נמצאה השפעה טובה בטיפול בחוסמי בטה על היארעות כלילית בחולים עם מחלה כלילית קודמת. הבעייה היא שלא נבדק במטה-אנליזה זאת ההבדל בהשפעת חוסמי בטה סלקטיביים ללב לעומת אלו שאינם סלקטיביים. התמונה משתנת כאשר בוחנים את השפעת התרופות על אירועים מוחיים ותמותה. חוסמי תעלות הסידן יעילות יותר במניעת אירועים מוחיים כנראה בגלל השפעתם הטובה ביותר על הפחתת התנודתיות בלחץ הדם ואילו לא נמצא כל הבדל בין הטיפולים השונים על התמותה. לאור התוצאות הטובות שפורסמו לאחרונה ב – NEJM (Zannad f, et al. NEJM 2010, Nov 14. [Epub ahead of print].) נשאלת השאלה האם לא כדאי לטפל בנוגדי-אלדוסטרון לא רק בשלב אי הספיקה אלא כמניעה במקרים עם סיכון גבוה לפתח אי ספיקת לב.

האם הורדת רמת האלדוסטרון בנסיוב ע"י טיפול ב - ARB נגד יל"ד תורמת להקטנת מסת החדר השמאלי?

מטרת המחקר היפאני היתה לבדוק את חשיבות השינויים ברמת האלדוסטרון בנסיוב תוך כדי הטיפול ביל"ד. במחקר נכללו 44 חולי יל"ד ללא טיפול שהוקצו אקראית או לטיפול באמלודיפין (2.5 מ"ג ליום) או ללוסרטן (50 מ"ג ליום). החולים עברו בדיקת אקו-לב להערכת מדד מסת החדר השמאלי והעובי היחסי של הקיר בנוסף למדידות רמת האלדוסטרון בבסיס ולאחר 6 ו – 12 חודשים. נמצאה ירידה גדולה יותר ומובהקת בלחץ הדם ע"י הטיפול באמלודיפין לעומת הלוסרטן. לעומת זאת, נמצאה ירידה מובהקת ברמת האלדוסטרון לאחר שנת מעקב רק במטופלי הלוסרטן. שיעור הירידה ברמת האלדוסטרון היה קשור משמעותית בשיעור הירידה במדד מסת החדר השמאלי. בעיבוד ברגרסיה רבת משתנים נמצא ששיעור הירידה במדד מסת החדר השמאלי היה קשור בצורה מובהקת בשיעור הירידה בלחץ הדם הסיסטולי ושיעור הירידה ברמת האלדוסטרון.

Yoshida C, Goda A, Naito Y, et al. Role of plasma aldosterone concentration in regression of left ventricular mass following antihypertensive medication. J Hypertens. 2010 Nov 3. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת
המחשבה שעמדה בפני החוקרים היתה שהורדת רמת האלדוסטרון ע"י ARB תתרום בנוסף להורדת לחץ הדם גם לרגרסיה של מסת החדר השמאלי. לפי ממצאיהם הטיפול ב – ARB יעיל יותר מאשר הטיפול ב - CCB בהורדת מסת החדר השמאלי למרות שההשפעה על הירידה בלחץ הדם היתה גדולה יותר ע"י טיפול ב – CCB. במספר מחקרים קודמים נמצא שטיפול ב – ACEI/ARB יעיל יותר מאשר הטיפול ב – CCB בהפחתת מסת החדר השמאלי. לעומת זאת, במטה-אנליזה שפורסמה לאחרונה לא נמצא הבדל בהקטנת מסת החדר השמאלי בחולי יל"ד ע"י טיפול דיורטי, CCB, ACEI ו – ARB (Fagard R, et al. Hypertension 2009; 54:1084–1091.). טיפול ב – ACEI מוריד את רמת האלדוסטרון אלא שלא ברור לי מהו המנגנון שבו חסימה של קולטני אנגיוטנסין 2 מורידה את רמתו. מפליא אותי שלא נמצאה במחקר זה עלייה מחודשת (escape) של רמת האלדוסטרון בעיקר שחלק מהחולים קיבלו גם טיפול דיורטי וזאת בניגוד לממצאיהם של גרוסמן וחב' (Grossman E, et al. Am J Hypertens 1994; 7:1041–1044). לא ברור לי גם מדוע מינון האמלודיפין היה רק 2.5 מ"ג וייתכן מאד שהתוצאות היו שונות אם המינון היה גבוה יותר.

הורדת לחץ הדם ע"י טיפול ב – CPAP נמוכה מהצפוי בחולי יל"ד עם דום נשימה בשינה

במחקר הספרדי הרב-מרכזי, כפול-הסמיות, האקראי והמבוקר נכללו 340 חולי יל"ד חדש עם מדד אפניאה-היפופניאה מעל 15 אירועים בשעה. מחציתם טופלו ב – CPAP ומחציתם בדמוי CPAP למשך 3 חודשים. מדידת לחץ הדם נעשתה בניטור אמבולטורי בבסיס ולאחר 3 חודשים. מרבית החולים (81%) היו גברים, גיל ממוצע של 52.4, BMI – 31.9, ניקוד הישנוניות ביום – 10.1 ומדד האפניאה-היפופניאה – 43.5. לא היה כל הבדל בין שתי זרועות המחקר בבסיס. בעיבוד מסוג intention to treat נמצאה ירידה ממוצעת של 2.1 מ"כ בלחץ הדם הסיסטולי ו – 1.3 ממ"כ בלחץ הדם הדיאסטולי בזרוע ה – CPAP לעומת הבקרה (שניהם מובהקים). ממוצע לחץ הדם הסיסטולי בשינה ירד בצורה מובהקת ב –3.1 ממ"כ.

Durán-Cantolla J, Aizpuru F, Montserrat JM, et al. Continuous positive airway pressure as treatment for systemic hypertension in people with obstructive sleep apnoea: randomised controlled trial. BMJ 2010;341:c5991

הערת פרופ' יודפת
במרבית המחקרים שעסקו בהשפעת הטיפול ב – CPAP בחולי יל"ד עם דום נשימה בשינה נמצא שיפור בלחץ הדם שנמדד במרפאה. יתרונו של מחקר זה הוא בביצוע מדידת לחץ הדם ע"י ניטור אמבולטורי כאשר ממצאי המדידות אינן תלויות במודדים ובמכשירים שונים והן מנטרלות את אפקט "החלוק הלבן". החוקרים ציפו לירידה גבוהה יותר בלחץ הדם עקב הטיפול ב – CPAP אבל גם כך היו הירידות שנמצאו מובהקות בהשוואה לבקרה. תוספת חשובה של שיטת מדידה זאת היא במדידות בשינה שהראו ירידה מובהקת בלחץ הדם בשינה מעל 10% אשר העבירה חלק ניכר מהחולים ממצב של non-dipping ל – dipping. לשינוי זה יש משמעות פרוגנוסטית לגבי התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית. ממצא נוסף הראה ירידה גדולה יותר בלחץ הדם בחולים שהשתמשו במכשיר מעל 3 שעות בלילה ונמצא גם שיפור באיכות השינה בחולים אלו. אחת הבעיות בשימוש ב – CPAP היא ההיענות הלא טובה גם במיכשורים העדכניים. על כל מקום, אין ספק שיש לברר קיום של דום נשימה בשינה בכל מקרה של יל"ד עמיד לטיפול ובמקרים אלו להמליץ על שימוש ב – CPAP.