חידושים ועדכונים דצמבר 2009
מאת פרופ' יאיר יודפת
לא נמצא כל הבדל בסוגי הטיפול ביל"ד או בסטטין על ההיארעות והפרוגנוזה של פרפור/רפרוף עליות בעיבוד נוסף במחקר ALLHAT
מטרת העיבוד היתה לבדוק את השכיחות הבסיסית או את ההיארעות של מקרים חדשים של פרפור/רפרוף עליות והשפעתם על הפרוגנוזה. בבסיס סבלו 423 (1.1%) אנשים מפרפור/רפרוף עליות, משמעותית יותר בגברים ובלבנים. ההיארעות עלתה בצורה מובהקת עם הגיל והיתה קשורה במחלת לב כלילית, מחלה קרדיו-וסקולרית, השמנה ו – HDL נמוך. התפתחות תופעה זאת תוך כדי המחקר היתה קשורה באותם גורמי סיכון בסיסיים + LVH. שיעור ההיארעות היה 2% (641 אנשים) ולהוציא דוקסאזוסין לא היה שונה מסוג הטיפול נגד יל"ד או טיפול בפרבסטטין לעומת הבקרה. נמצא קשר מובהק בין פרפור/רפרוף עליות בבסיס לבין עלייה בתמותה, שבץ מוחי, אי ספיקת לב ומחלת לב כלילית עם תמותה או אוטם שריר הלב ללא תמותה. נמצא גם סיכון מובהק פי 2.5 לעלייה בתמותה ללא קשר אם פרפור/רפרוף העליות היו קיימים בבסיס או התפתחו תוך כדי המחקר.
Haywood LJ, Ford CE, Crow RS, et al; ALLHAT Collaborative Research Group. Atrial fibrillation at baseline and during follow-up in ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial). J Am Coll Cardiol. 2009;54:2023-2031.
הערת פרופ' יודפת
להזכירכם, במחקר האקראי, הרב-מרכזי והמבוקר ALLHAT נטלו חלק 42,418 חולי יל"ד בגיל 55 ומעלה עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה. התוצאות שפורסמו בשנת 2002 לאחר מעקב של 5 שנים לא הראו כל יתרון לטיפול באמלודיפין על כלורתאלידון בכל נקודות הקצה (מחלת לב כלילית, תמותה כללית וקרדיו-וסקולרית, שבץ מוחי, אי ספיקת לב או מחלת כליות סופנית). בזרוע האמלודיפין נמצאה עלייה באי ספיקת לב של 34% לעומת הטיפול בכלורתאלידון. בהשוואה לכלורתאלידון היו בזרוע הליסינופריל 10% יותר אירועים קרדיו-וסקולריים, 19% יותר מקרי אי ספיקת לב ו – 15% יותר אירועים מוחיים. כידוע הטיפול בזרוע הדוקסאזוסין הופסק בגלל הופעת שיעור גבוה של אי ספיקת לב בזרוע זאת לעומת זרוע הכלורתאלידון. בעיבוד הנוכחי היתה שכיחות פרפור/רפרוף העליות בבסיס 10.8 ל- 1,000. כצפוי, עלתה השכיחות עם הגיל, היתה גבוהה יותר בגברים ובשמנים. לא נמצא שסוכרת או עישון העלו את הסיכון לפרפור/רפרוף עליות. היארעות חדשה של פרפור/רפרוף עליות לא היתה שונה באלו שטופלו בכלורתאלידון, בליסינופריל או באמלודיפין. גורמי הסיכון לשכיחות הבסיסית היו גיל מבוגר, מין זכר, גזע שאינו שחור, מחלת לב כלילית, מחלה קרדיו-וסקולרית טרשתית, LVH, BMI מעל 30 ו – HDL מתחת ל – 35 מ"ל/ד"ל. מעניין שבניגוד לממצאים בספרות לא נמצאה השפעה של ACEI על התפתחות פרפור עליות תוך כדי המחקר. יתכן והממצא קשור בשיעור נמוך של הורדת לחץ הדם ע"י הליסינופריל או באי הכללת חולי יל"ד במחקרים האחרים. במחקרי LIFE ו – VALUE נמצא שטיפול ע"י ARBs (לוסרטן וואלסרטן) הורידו את שיעור ההיארעות של פרפור עליות בחולי יל"ד לעומת אטנולול או אמלודיפין בהתאמה ובמחקר CHARM הוריד הטיפול בקנדסרטן את ההיארעות של פרפור עליות לעומת אינבו בחולי אי ספיקת לב. אין עדיין ראיות ברורות על השפעת הטיפול בסטטינים על היארעות של פרפור עליות ותוצאות המחקר הנוכחי לא הראו כל השפעה של הטיפול בפרבסטטין על מניעת היארעות זאת. השאלה שנובעת מתוצאות מחקר זה היא מה ניתן בכל זאת לעשות על מנת להוריד את הסיכון של פרפור/רפרוף עליות בחולי יל"ד עם רמת סיכון גבוהה? האם ע"י טיפול ע"י ARBs? בכל מקרה, אם אין מצליחים להחזיר את ההפרעה לקצב סדיר יש כמובן לתת נוגדי קרישה ולטפל למניעה בכל גורמי הסיכון.
מונותרפיה ע"י אליסקירן אינה גורמת לעלייה פרדוקסאלית בלחץ הדם
במטה-אנליזה נכללו 8 מחקרים אקראיים, כפולי-סמיות ומבוקרים. באנליזה התמקדו על ההיארעות של עלייה פרדוקסאלית בלחץ הדם מעבר לסף מוגדר מראש, לאחר טיפול של 4 שבועות או יותר ב – 300 מ"ג, אליסקירן, ב – ARBs(אירבסרטן 300 מ"ג, או לוסרטן 100 מ"ג או ואלסרטן 320 מ"ג), רמיפריל 10 מ"ג, הידרוכלורתיאזיד 25 מ"ג או אינבו. לא נמצא כל הבדל מובהק בין תדירות עליית לחץ הדם ע"י אליסקירן לבין יתר התרופות שנבדקו (כולם פחות מעלייה מעל 10/5 ממ"כ) לעומת העלייה שנמצאה בטיפול באינבו. באף חולה שטופל באליסקירן במינון של 300 מ"ג ליום לא נמצאה עלייה בלחץ הדם הסיסטולי מעל 10 ממ"כ שהיתה קשורה בעלייה בפעילות הרנין בנסיוב מעל 0.1 נ"ג/מ"ל לשעה.
Stanton AV, Gradman AH, Schmieder RE, et al. Aliskiren monotherapy does not cause paradoxical blood pressure rises. Meta-analysis of data from 8 clinical trials. Hypertension. 2009 Nov 16. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
אליסקירן שהוא מעכב ספציפי של פעילות הרנין בנסיוב (PRA) משבש את לולאת המשוב השלילי הטבעית שבה ה – AII מעכב את שיחרור הרנין מהכלייה ולכן גורם לעלייה תגובתית ברמת הרנין בנסיוב. עלייה תגובתית זאת של רמת הרנין היא גבוהה יותר מאשר התגובה לטיפול ע"י ACEIs או ARBs ולכן העלתה את החשש שהיא עלולה להפריע לפעילות המעכבת של האליסקירן על המערכת רנין-אנגיוטנסין ולגרום לעלייה פרדוקסאלית ב - PRA ולעלייה בלחץ הדם. בתוצאות המטה-אנליזה של 8 המחקרים לא נמצאה כל ראייה שאליסקירן גורם עלייה פרדוקסאלית בלחץ הדם. השכיחות של העלייה בלחץ הדם ע"י אליסקירן היתה דומה לעלייה בטיפול בתרופות אחרות נגד יל"ד והיתה פחותה משמעותית מאשר הטיפול באינבו. לא נמצא כל קשר בין העלייה בלחץ הדם ועלייה ברמת ה – PRA בחולים שטופלו באליסקירן. אין לכן, כל חשש מעלייה פרדוקסאלית בלחץ הדם ע"י טיפול באליסקירן (רסילז).
מטרת המטה-אנליזה של 10 מחקרים אקראיים ומבוקרים היתה לבדוק את השפעת מוצרי קקאו עשירים בפלאבאנול (flavanol) על הורדת לחץ הדם. במחקרים נכללו 297 אנשים שהיו עם לחץ דם תקין או שסבלו מטרום-יל"ד או יל"ד בדרגה 1. משך הטיפול נע בין 2 עד 18 שבועות. הירידה הממוצעת בלחץ הדם ע"י הטיפול הפעיל היתה -4.5 ממ"כ בלחץ דם הסיסטולי ו - -2.5 ממ"כ בלחץ הדם הדיאסטולי – שניהם מובהקים.
Desch S, Schmidt J, Kobler D, et al. Effect of cocoa products on blood pressure: Systematic review and meta-analysis. Am J Hypertens. 2009 Nov 12. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
יל"ד נדיר ביותר בקרב אינדיאנים משבט קונה שחיים באיים לאורך חופי פנמה. חלק גדול מצריכת המזון שלהם מכיל קקאו עשיר בפלבנול והועלתה ההשערה שצריכה זאת מונעת התפתחות יל"ד. יתרה מכך, אינדיאנים אלו שעוברים לגור בערים סובלים מיל"ד כמו כל האוכלוסייה. המנגנון של השפעת הקקאו על הורדת לחץ הדם אינו ברור. אחד ההסברים קשור בזמינות ביולוגית מוגברת ואזודילטוריות של NO שנגרם כנראה ע"י הגברת פעילות NO סינטזה. יתכן גם שפלאבאנול גורם לעיכוב פעילות האנזים המהפך. הממצא במטה-אנליזה זאת שמבוססת על מחקרים יחסית גדולים מראה הטרוגניות סטטיסטית משמעותית לאורך המחקרים ומעלה את השאלה מהו המינון המתאים ומהם תופעות הלוואי שתופענה לאורך הזמן. צריכה מוגברת של מוצרי קקאו שמכילים שומן וסוכר בתוספת לטעם המר של קקאו "נקי" יכולים לגרום להפרעות המטבוליות הידועות. רק במחקר אחד נבדקה השפעה זאת ונמצאה ירידה מובהקת בלחץ הדם ללא השפעה מטבולית שלילית או עלייה במשקל בהשוואה לשוקולד לבן (Taubert D, et al. JAMA 2007;298:49). נוסף לכך, בכל המחקרים נבדקו אנשים ללא יל"ד או בדרגה נמוכה של יל"ד ולכן קשה להוציא מסקנות לגבי חולי יל"ד מטופלים או אלו עם גורמי סיכון רבים או אלו עם פגיעה באברי מטרה. יש לכן לחכות למחקר עם משתתפים רבים וארוך-טווח על מנת לקבוע השפעת צריכת קקאו על נקודות הקצה הקליניות.
ירידה במשך השינה קשורה ביל"ד עמיד לטיפול
מטרת המחקר היתה לבדוק האם משך שינה קצר קשור ביל"ד עמיד לטיפול ללא קשר לדום נשימה חסימתי. במחקר מסוג case-control הושוו תוצאות של פוליסומנוגרפיות של אנשים עם דום שינה חסימתי ויל"ד עמיד לטיפול (62 אנשים) לאלו עם דום נשימה בדרגה דומה ואו יל"ד מאוזן (49) או לחץ דם תקין (40). אנשים עם יל"ד עמיד לטיפול ישנו משמעותית 33.8 דקות פחות מאלו עם יל"ד מאוזן ו -37.2 דקות פחות מאשר אלו עם לחץ דם תקין. כתוצאה מכך, איכות השינה ירדה בחולי יל"ד עמידים לטיפול ב – 7.9% בהשוואה לאלו עם יל"ד מאוזן וב – 10.2% באלו עם לחץ דם תקין (שניהם מובהקים). משך שנת ה – REM שלהם היתה נמוכה ב – 9.7 דקות ממשך ה – REM של אלו עם יל"ד מאוזן וב – 11.6 דקות מאלו עם לחץ דם תקין (שניהם מובהקים). גיל מבוגר, BMI גבוה ומדד אפניאה-היפופניאה גבוה יותר היו גם הם קשורים משמעותית במשך שינה קצר ואיכות שינה מופחתת.
Friedman O, Bradley TD, Ruttanaumpawan P, et al. Independent association of drug-resistant hypertension to reduced sleep duration and efficiency. Am J Hypertens. 2009 Nov 19. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
דום נשימה חסימתי הוא אחד הגורמים שניתן לטפל ולרפא יל"ד שמתפתח בעקבות כך. במחקרים אפידמיולוגיים נמצא שעלייה במדד אפניאה-היפופניאה (מספר אירועי דום נשימה או הפרעה חלקית בנשימה מחולק לשעות השינה) קשורה ישירות בעליית לחץ הדם ודום נשימה בשינה קשור ביל"ד עמיד לטיפול בין 56-85% מהמקרים. בחלקם של מחקרים אחרים נמצא קשר בין משך שינה קצר והיארעות של יל"ד או טרום-יל"ד גם לאחר תיקנון לגורמים מבלבלים. במחקר הנוכחי נמצא שחולים עם יל"ד עמיד לטיפול סובלים ממשך שינה קצר ויעילות שינה נמוכה יותר מאשר חולים עם יל"ד מאוזן או מאנשים עם לחץ דם תקין לאחר תיקנון לנוכחות וחומרת דום הנשימה החסימתי, ולאחר תיקנון לשונות דמוגרפית, אנתרופומטרית וגורמים רפואיים. הירידה בזמן שנת ה – REM בחולים עמידים לטיפול לעומת אלו עם לחץ דם תקין היתה קשורה גם בקיצור שלב 2 של השינה שנוטה להיות קצר יותר גם בחולי יל"ד מאוזנים. ממצאים אלו מעלים את האפשרות שירידה בשנת ה – REM וירידה בשלב 2 של השינה ויעילות השינה קשורים בהתפתחות של יל"ד עמיד לטיפול ללא קשר עם דום נשימה בשינה או התעוררויות בשינה. המכניזם אינו ברור. אפשרות אחת היא שמחסור בשינה מעלה את פעילות מערכת העצבים הסימפתטית שמעלה את לחץ הדם. אפשרויות אחרות הן עלייה באיפוס הבארו-רצפטורים, עלייה ברמת האנדותלין, ירידה בסבילות לסוכר או ירידה ברמת המגנזיום התוך-תאי. השאלה היא האם טיפולים לשיפור איכות השינה ימנעו אולי התפתחות של יל"ד ו/או יאפשרו איזון של לחץ הדם בחולים עמידים לטיפול.
אין הבדל בהשפעתם של טלמיסרטן ורמיפריל – כל אחד לחוד ושניהם ביחד על הורדת מסת ונפח החדר השמאלי בחולי יל"ד עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה – תת-מחקר של ONTARGET.
בתת-המחקר של ONTARGET בוצעה בדיקת MRI בבסיס ולאחר שנתיים ל – 287 חולים מ – 8 מרכזים ו – 6 ארצות. לחולים בבסיס היתה שכיחות גבוהה של מחלת לב כלילית, הם היו יותר מגזע אסיאתי והשתמשו יותר בסטטינים וחוסמי בטה מכלל משתתפי המחקר העיקרי. נמצאה ירידה מובהקת של מסת החדר השמאלי אבל ללא הבדל בין טלמיסרטן ורמיפריל או שניהם ביחד פרט לירידה מובהקת גדולה יותר ע"י שילוב שתי התרופות לעומת טלמיסרטן. נמצא קשר מובהק בין הירידה במסת החדר השמאלי לבין היסטוריה של יל"ד, מסת החדר השמאלי בבסיס ומידת הירידה בלחץ הדם הסיסטולי. החזאי הטוב ביותר והמובהק לכלל האירועים היה הנפח הסוף-סיסטולי.
Cowan BR, Young AA, Anderson C, et al. ONTARGET Investigators; Left ventricular mass and volume with telmisartan ramipril or combination in patients with previous atherosclerotic events or with diabetes mellitus (from the ONgoing Telmisartan Alone and in Combination With Ramipril Global Endpoint Trial [ONTARGET]); Am J Cardiol 2009;104:1484-9.
הערת פרופ' יודפת
כידוע נמצא במחקר ONTARGET שטלמיסרטן במינון של 80 מ"ג לא היה נחות מטיפול ברמיפריל במינון של 10 מ"ג או משילוב שניהם בהורדת התחלואה והתמותה בחולים עם מחלה קרדיו-וסקולרית או עם סוכרת בסיכון גבוה. מידת הרגרסיה של מסת החדר השמאלי בתת-מחקר זה היתה קטנה ונעה רק בין 0% ל – 5% בהשוואה למחקרים רבים בהם נעה הרגרסיה בסביבות 10%. החוקרים מסבירים זאת בטיפול הקודם שקיבלו החולים לפני תחילת המחקר (54% טופלו ב – ACEIs, 66% ע"י חוסמי בטה ו -83% ע"י סטטינים) ורק מעטים סבלו מהגדלה משמעותית במסת החדר השמאלי. השפעה דומה של ACEIs ו - ARBs על הקטנת מסת החדר השמאלי נמצאה גם במטה-אנליזה שפורסמה לפני כשנה (Matchar DB, et al. Ann Intern Med 2008;148:16). גם בתת-מחקר זה כמו במחקרים רבים קודמים נמצא קשר ישיר בין הקטנת מסת החדר השמאלי לבין הירידה בלחץ הדם. עם כל זאת יש להתייחס לממצאים בהסתייגות מה היות ומאפייני המדגם בתת-מחקר זה לא היו דומים למאפייני כל משתתפי ONTAGET. ממצא מעניין נוסף היה ירידה גדולה יותר במסת החדר השמאלי ע"י רמיפריל או שילוב שתי התרופות לעומת טלמיסרטן. החוקרים משערים שלחולי סוכרת שטופלו בטלמיסרטן היתה מסה נמוכה יותר בבסיס או שהמנגנון שמעורב ב – LVH בחולי סוכרת הוא שונה.
בשלות מוקדמת של עצמות השלד בילדות קשורה בהתפתחות יל"ד
מטרת המחקר הפולני היתה לבדוק קשר בין שיעור הסטיות בתהליכי גדילה והבשלה לבין התפתחות של יל"ד. לשם כך בוצעה בדיקת גיל העצמות (ע"י x-ray absorptiometry של היד) בקרב 54 ילדים או מתבגרים עם אבחנה חדשה של יל"ד לעומת 54 בריאים מתואמים ב – BMI, גיל ומין. לא נמצא כל הבדל בין גיל העצמות והגיל הביולוגי בקרב הבקרה. לעומת זאת, גיל העצמות בקרב חולי יל"ד היה ב – 1.9 שנים גבוה מהגיל הביולוגי – ממצא מובהק ביותר. שיעור האצת בשלות העצמות ושכיחותו היו גבוהים בצורה מובהקת בחולי יל"ד מתואמים מבחינת ה – BMI (כלומר, גיל עצמות גבוה יותר מהגיל הביולוגי קשור בהתפתחות של יל"ד ללא כל קשר להשמנה).
Pludowski P, Litwin M, Niemirska A, et al. Accelarated skeletal maturation in children with primary hypertension. Hypertension 2009;54:1234-1239.
הערת פרופ' יודפת
הרעיון שיל"ד ראשוני קשור בהפרעה בגדילה עוד בילדות הועלה עוד בשנת 1992 (Lever AF, et al. J hypertens 1992;10:101). המחברים הניחו שהיפרטרופיה של תאי השריר החלק בקיר העורקים ושינויים מטבוליים כולל תנגודת לאינסולין קשורים לפחות חלקית בהאצת בשלות ביולוגית כאשר ביחד יכולים להעלות את לחץ הדם, להביא להתפתחות יל"ד קבוע ולמחלות קרדיו-וסקולריות. הממצא העיקרי במחקר זה הוא שבשלות השלד בילדים שסובלים מיל"ד היא מוקדמת בהשוואה לגילם הביולוגי, אינה קשורה במשקל ושיעורה הוא חזאי חזק לסטטוס של לחץ הדם. התרומה הגדולה של מחקר זה היא שיל"ד קשור בבשלות מוקדמת של עצמות השלד גם ללא השמנה שהיא אחת הסיבות להתפתחות יל"ד בילדים ומתבגרים. ממצא זה בחולי יל"ד (כולל אלו עם טרום-יל"ד) קשור כנראה בתהליכים ביולוגיים אחרים שמשפיעים על בשלות כאשר אחד מהם הוא בשלות עצמות השלד. איננו יודעים עדיין מה הם התהליכים שקשורים בבשלות מוקדמת של ילדים אבל ממצאי מחקר זה מביאים היבט חשוב שקשור בהתפתחות של יל"ד ראשוני.
תוצאות של עיבודים נוספים במחקר ADVANCE
בכנס העולמי לסוכרת האחרון שהתקיים במונטריאול הוצגו תוצאות נוספות ממחקר ADVANE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and Diamicron MR Controlled Evaluation) שלו היו כידוע 2 זרועות נפרדות. בזרוע של לחץ הדם נמצא שטיפול בשילוב קבוע של פרינופריל/אינדאפאמיד הוריד ב – 9% את הסיכון היחסי לאירועים מקרו או מיקרו-וסקולריים גדולים (Lancet 2007;370:829-40). בהצגה הנוכחית התייחס Chalmers לתוצאות עיבודים או תתי-מחקר של זרוע הסוכרת. כל החולים עברו בדיקת קוגניציה (Mini Mental State Examination) בבסיס ובסוף המחקר. נמצא שהפרעה קלה בקוגניציה היתה קשורה ביחס סיכון של 1.27 והפרעה קשה היתה קשורה ביחס סיכון של 1.42 לאירועים קרדיו-וסקולריים גדולים (שניהם מובהקים). יחסי הסיכון לתמותה קרדיו-וסקולרית היו 1.41 ו – 1.56 בהתאם ויחסי הסיכון לתמותה כללית היו 1.33 ו – 1.50 בהתאם (כולם מובהקים). בחולים עם הפרעה חמורה בקוגניציה היה סיכון גבוה מובהק לאירועי היפוגליקמיה חמורים (Diabetologia 2009;52:2328-36). בעיבוד נוסף שעדיין לא פורסם נמצא בזרוע הסוכרת קשר לינארי חזק ברמות ה - HbA1c כל הדרך עד רמה של 6% וסיבוכים מיקרו-וסקולריים כאשר כל ירידה ב – 1% הורידה את הסיכון ב – 22%. לעומת זאת, הסיכון לאירועים מקרו-וסקולריים ותמותה קרדיו-וסקולרית או תמותה כללית ירד בצורה לינארית עד לרמה של HbA1c – 7% יותר מאשר ברמה בין 7% ל – 6%. בתת-מחקר שכלל 647 חולים לא נמצא קשר מובהק בין הסיכון הקרדיו-וסקולרי לבין BMI אבל הקשר היה מובהק לפי יחס מותן-ירך. נמצא גם שכל עלייה פי 10 בהפרשת החלבון היתה קשורה בהכפלת האירועים המקרו-וסקולריים או בחישוב אחר, ירידה לחצי בשיעור הסינון הגלומרולרי היתה קשורה בהכפלת הסיכון לאירועים הקרדיו-וסקולריים.
Chalmers JP. Presented in the 20th World Diabetes Congress, 18 to 22 October 2009, at Montréal.
הערת פרופ' יודפת
מחקר ADVANCE היה מחקר אקראי ומבוקר-אינבו שבו נבדקה השפעת טיפול אינטנסיבי ברמת הסוכר וביל"ד על הסיבוכים המיקרו-מקרו-וסקולריים בקרב 11,140 חולי סוכרת מסוג 2 ב – 215 מרכזים ב – 20 מדינות. הטיפול בזרוע הסוכרת כלל שימוש ב – gliclazide בשחרור ממותן ויתר התרופות נגד סוכרת כאשר בזרוע אחת המטרה היתה להוריד את רמת ה - HbA1c עד6.5% ואילו הזרוע השנייה טופלה באופן סטנדרטי. בקבוצת הטיפול הנמרץ הושגה רמת HbA1c של 6.5% לעומת רמה של 7.3% בטיפול הסטנדרטי. לאחר מעקב ממוצע של 5 שנים נמצאה ירידה יחסית של 10% בשילוב האירועים המיקרו-מקרו-וסקולריים לעומת הטיפול הסטנדרטי אלא שירידה זאת היתה מובהקת רק באירועים המיקרו-וסקולריים (בעיקר בגלל ירידה משמעותית של 21% בנפרופתיה) ורק מגמה לא מובהקת לגבי האירועים הגדולים (N. Engl. J. Med. 2008;358:2560-72). לא נמצאה תמותה מוגברת, עלייה במשקל או אירועים היפוגליקמיים חמורים בזרוע הטיפול הנמרץ. בעיבוד נוסף שעדיין לא פורסם נשארו התוצאות בזרוע הסוכרת ללא שינוי גם בתיקנון לפי גיל, מין, משך הסוכרת, BMI, רמת ה - HbA1c בבסיס, הפרשת החלבון, GFR והטיפול הראשוני להורדת רמת הסוכר. הויכוח על הסיבה להיעדר השפעה מובהקת של הורדה מרבית של רמת הסוכר על האירועים המקרו-וסקולריים עדיין נמשך. במחקר קוהורטה שפורסם לאחרונה נמצא שהטיפול הנמרץ בסוכרת מסוג 2 במשך 5 שנים הוריד את הסיכון הקרדיו-וסקולרי בצורה מובהקת רק באלו עם ניקוד נמוך של כלל העומס התחלואתי (Total Illness Burden Index) (גיל צעיר יותר וסוכרת ללא מחלות נוספות) לעומת ניקוד גבוה (Ann Intern Med 2009;151:854-860.).
במחקר הקוגניציה נמצא שהפרעה זאת מעלה עוד יותר את הסיכון הקרדיו-וסקולרי שהוא בלאו הכי גבוה בחולי סוכרת. מעניין גם שהפרעה בקוגניציה אינה משפיעה לרעה על התגובה לטיפול ביל"ד או להורדת הסוכר בחולי סוכרת מסוג 2. הירידה בקוגניציה בחולי סוכרת יכולה להיגרם ע"י ההיפראינסולינמיה, העלייה בתנגודת לאינסולין וע"י אירועים היפוגליקמיים. המחברים שוללים את הגישה המאופקת לטיפול בסוכרת בחולים עם הפרעה בקוגניציה ומדגישים שיש לטפל בהם נגד הסוכרת ויתר גורמי הסיכון כמו בכל חולה סוכרת.
נחכה לפירסום התוצאות הנוספות שהבאתי כאן כדי לדון בהם. האם טיפול נמרץ בסוכרת מסוג 2 משפיע רק על צעירים יותר ללא מחלות מלוות כפי שנמצא במחקר שפורסם לאחרונה? או האם ההשפעה על האירועים הגדולים תתבטא רק אחרי מספר שנים של טיפול המשכי רגיל כפי שנמצא במחקר UKPDS? נוכל אולי לקבל תשובה על כך ממעקב בן 5 שנים אחרי כל המשתתפים במחקר ADVANCE שיטופלו רק בטיפול הרגיל כאשר נקודות הקצה הראשוניות יהיו מוות מכל סיבה ואירועים קרדיו-וסקולריים גדולים.
האם הורדת לחץ הדם הסיסטולי מתחת ל – 135 ממ"כ בחולי PAD מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי?
בעיבוד פוסט-הוק של מחקר INVEST (INternational VErapamil-SR/Trandolapril Study) נבדקה יעילות ההמלצה להורדת לחץ הדם מתחת ל – 130/80 ממ"כ במחלת עורקים היקפית. מתוך כלל החולים שנכללו במחקר נמצאו 2699 חולי יל"ד עם מחלת עורקים היקפית (ועם מחלת לב כלילית). לאחר מעקב ממוצע של 2.7 שנים סבלו 16.3% מאלו עם מחלת עורקים היקפית מנקודת הקצה הראשונית (תמותה כללית, אוטם שריר הלב ושבץ מוחי, שניהם ללא תמותה) לעומת 9.3% ללא מחלת עורקים היקפית (יחס סיכון מתוקנן מובהק של 1.26). שיעור נקודת הקצה הראשונית היה נמוך יותר באלו שלחץ דמם הסיסטולי נע בין 135 ל -145 ממ"כ ולחץ דמם הדיאסטולי נע בין 60 ל – 90 ממ"כ. הקשר בין לחץ הדם הסיסטולי לבין נקודת הקצה הראשונית הראה צורת J רק באלו עם מחלת עורקים היקפית.
הערת פרופ' יודפת
מחקר INVEST היה פרוספקטיבי, אקראי, פתוח אבל עם סמיות לתוצאות שכלל 22.576 חולים משני המינים, בגיל מעל 50 שכולם סבלו מיל"ד (שווה או מעל 140/90 ממ"כ) ומחלת לב כלילית יציבה. המטרה היתה לבדוק השפעת טיפול מבוסס- וראפאמיל/טרנדולפריל לעומת טיפול מבוסס אטנולול/הידרוכלורתיאזיד על האירועים הקרדיו-וסקולריים. לא נמצא כל הבדל משמעותי בין שני הטיפולים הן בסך נקודת הקצה הראשונית (תמותה כללית ואוטם שריר הלב ושבץ מוחי, שניהם ללא תמותה) ולא בנקודות הקצה השניוניות (הזמן עד לאירוע הראשון, תמותה או אישפוז שניהם מסיבה קרדיו-וסקולרית). בעיבוד הנוכחי (שלתוצאותיו יש להתייחס בזהירות בגלל היותו פוסט-הוק) נמצא ששיעור התמותה הכללית ושיעורי אוטם שריר הלב ושבץ מוחי (שניהם ללא תמותה) היו גבוהים בצורה מובהקת בחולים שבנוסף להיותם היפרטנסיביים עם מחלה כלילית סבלו גם ממחלת עורקים היקפית. גם בעיבוד זה לא נמצא כל הבדל בין שני סוגי הטיפולים. מעניין גם שהתוצאות הכי טובות באלו עם מחלת עורקים היקפית הושגו בערכים גבוהים מבחינה סיסטולית מאלו המומלצים (135-145 ממ"כ לעומת פחות מ – 130 ממ"כ) ואילו ירידה בערכים דיאסטוליים עד 60 ממ"כ לא החמירה את התוצאות. האם עובדה זאת מעידה על כך שחולים אלו זקוקים ללחץ דם גבוה יותר כדי להגביר את הזילוף לאברי הגוף? עובדה זאת מסבירה גם את היווצרות עקומת ה – J בהורדת לחץ הדם הסיסטולי מתחת ל – 135 ממ"כ רק באלו עם מחלת עורקים היקפית וללא החמרה בנקודות הקצה למרות הורדת לחץ דם לערכים המומלצים באלו ללא מחלה זאת. ממצא נוסף מהעיבוד הוא שבניגוד למקובל הטיפול בחוסמי בטה לא החמיר את מחלת העורקים ההיקפית אלא שהטיפול בנוגדי סידן היה קשור במדדי איכות חיים טובים יותר. השאלה היא האם ממצאי עיבוד זה ותוצאות מחקרים עתידיים יקבעו סף שונה להורדת לחץ הדם בחולים עם מחלת עורקים היקפית.
האם הפרעה לשעון היממה היא אחת הגורמים ליל"ד רגיש למלח ולהיפראלדוסטרוניזם אידיופאטי?
קבוצת חוקרים מאוניברסיטת קיוטו ביפאן מצאו שעכברים שחסרים מרכיבים שמפעילים את שעון היממה סובלים מיל"ד רגיש למלח בגלל יצור מוגבר של אלדוסטרון ע"י האדרנל. השאלה היתה מהו המנגנון. במחקר נרחב התגלה בעכברים אלו (Cry-null) גן בשם Hsd3b6 (type VI 3β-hydroxyl-steroid dehydrogenase) שמתבטא באופן בלעדי בתאים שמייצרים אלדוסטרון והוא בפיקוח תעתיקי של שעון היממה. בעכברים אלו פעילות האנזים היא מוגברת ומביאה ליצירה מוגברת של אלדוסטרון.
Doi M, Takahashi Y, Komatsu R, et al. Salt-sensitive hypertension in circadian clock-deficient Cry-null mice involves dysregulated adrenal Hsd3b6. Nat Med. Advanced online publication 13 December 2009.
הערת פרופ' יודפת:
הפיקוח על התנהגות, פיסיולוגיה ומטבוליזם ביונקים קשור בריתמוס של היממה שנוצר ע"י אוסצילטור מולקולרי פנימי שנקרא שעון היממה. הפרעה לשעון זה יכולה לגרום למצבים פתולוגיים שונים. במחקרים אפידמיולוגיים נמצא שעבודות בשעות משתנות של היממה, צוותים של טיסות ארוכות והפרעות בשינה גורמים לשיעור גבוה מאשר הממוצע של מחלות קרדיו-וסקולריות. המנגנון שקשור בכך אינו ידוע. במחקר הנוכחי נמצא שפעילות מוגברת של אנזים Hsd3b6 בעכברים עם הפרעה בשעון היממה מגבירה את יצירת האלדוסטרון ואילו מתן תרופה שמעכבת את האנזים מפסיקה את הייצור המוגבר. גן מקביל בתיפקוד בשם HSD3B1 נמצא בבני אדם ומתבטא בתאי הזונה גלומרולוזה יוצרי האלדוסטרון באדרנל וגם בשלייה. עדיין לא ברור האם ביטוי מוגבר של גן זה קשור בהיפראלדוסטרוניזם במבוגרים והשאלה האם מעכב ייחודי של תת הזן שמופרש רק ע"י האדרנל יכול להיות עם משמעות טיפולית היות ולמעכבים לא-יחודיים של אנזים זה (למשל cyanoketone) שנוסו בעבר היו תופעות לוואי רבות בגלל עיכוב גם של יצירת הקורטיקוסטרון.
לחץ הדם הסיסטולי בקשישים בגיל 65-80 קשור עצמאית למיקרו-אוטמים במוח
מטרת המחקר הפרוספקטיבי שנערך במסגרת "קופת חולים" בסיאטל היתה לבדוק קשר בין לחץ הדם לבין שינויים שקשורים בדמנציה במוח. במחקר נכללו 250 אנשים מעל גיל 60 עם קוגניציה תקינה בבסיס במסגרת מחקר Adult Changes in Thought. במודל רגרסיה לינארי נבדק הקשר בין לחץ הדם בבסיס לבין השינויים הפתולוגיים במוח שנמצאו בנתיחה לאחר המוות (אוטמים ציסטיים מקרוסקופיים, מיקרו-אוטמים, רבדים נוירוטיים, neurofibrillary tangles וגופי Lewy בקליפת המוח). נמצא קשר ישיר ועצמאי בין נוכחות של 2 או יותר מיקרו-אוטמים (לא ביתר סוגי השינויים) לבין לחץ הדם הסיסטולי באנשים בגיל 65-80 אבל לא באלה מעל גיל 80. הסיכון היחסי לנוכחות יותר משני מיקרו-אוטמים היה 1.15 (מובהק) לכל עלייה של 10 ממ"כ בלחץ הסיסטולי בגילים בין 65-80 לאחר תיקנון לגיל בבסיס, למין ולזמן עד המוות. קשר זה היה גבוה יותר (סיכון יחסי מובהק של 1.48) בחולים שלא טופלו נגד יל"ד כאשר הקשר לא היה מובהק באלו שטופלו נגד יל"ד. לא נמצא כל קשר עם לחץ הדם הדיאסטולי.
Wang LY, Larson EB, Sonnen JA, et al. Blood pressure and brain injury in older adults: Findings from a community-based autopsy study. J Am Geriatr Soc. 2009 Sep 28. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
מחקר בדומה למחקרים רבים בשטח זה בהם מנסים למצוא דרכים למניעת שלושת סוגי הדמנציה – ווסקולרית, אלצהיימר וגופי Lewy. אחד מגורמי הסיכון לדמנציה הוא יל"ד כאשר הטיפול בו יכול לתרום להקטנת הסיכון. צוות חוקרים אלו דיווח בעבר שלחולים בגיל 65-74 עם ערכי לחץ דם סיסטולי גבוהים יש סיכון מוגבר לדמנציה מאשר אלו עם לחץ דם תקין (J Am Geriatr Soc 2007;55:1161–1167.). במחקר הנוכחי נמצא קשר ישיר מובהק בין ערכים גבוהים של לחץ הדם הסיסטולי רק עם מיקרו-אוטמים שנמצאו בנתיחה שנערכה בממוצע אחרי 7.7 שנים מאז תחילת המעקב ורק בקשישים "צעירים". מיקרו-אוטמים קשורים בסיכון גבוה לדמנציה כולל מסוג אלצהיימר והממצא החשוב היה שטיפול נגד יל"ד הוריד את הסיכון להתפתחות מיקרו-אוטמים אלו. על הורדת הסיכון לדמנציה ב – 50% בחולי יל"ד סיסטולי בדיד מעל גיל 60 דיווחנו במסגרת Syst-Eur עוד בשנת 2002 (Arch Intern Med. 2002;162:2046-52). הקשר המובהק בין לחץ הדם הסיסטולי לבין המיקרו-אוטמים במוח בחולים בגיל 65-80 ולא בקשישים יותר הוא בהתאם לממצאים קודמים שהראו קשר בין לחץ סיסטולי גבוה ודמנציה רק באנשים עד גיל 75 ולא בקשישים יותר. גם במחקר HYVET שבו נכללו חולי יל"ד מטופלים מעל גיל 80 לא נמצאה ירידה מובהקת בדמנציה למרות ירידה משמעותית בתמותה ובשבץ המוחי (Lancet Neurol 2008;7:683-9). הסיבות לכך בשני המחקרים יכולות להיות קשורות או במספר קטן של משתתפים במחקר הנוכחי או במשך מעקב קצר במחקר HYVET.