חידושים ועדכונים דצמבר 2008

מאת פרופ' יאיר יודפת

בחודש אפריל 2008 הבאתי במדור זה תוצאות ראשונות של מחקר Avoiding Cardiovascular Events Through Combination Therapy in Patients Living With Systolic Hypertension (ACCOMPLISH) שהוצגו בכנס ה – 57 של הקולג' הקרדיולוגי האמריקאי. המחקר פורסם במלואו לפני מספר ימים. מטרת המחקר היתה לבדוק השפעת שילוב קבוע (טבליה אחת) של ACEI (בנזפריל במינון התחלתי של 20 מ"ג) עם CCB (אמלודיפין במינון התחלתי של 5 מ"ג) לעומת שילוב קבוע של ACEI עם דיורטיקה (הידרוכלורתיאזיד במינון התחלתי של 12.5) על האירועים הקרדיו-וסקולריים בחולי יל"ד עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה. נקודות הקצה הראשוניות היו תמותה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב או שבץ מוחי שניהם ללא תמותה, אישפוז בגלל תעוקת חזה בלתי יציבה, הצורך ברה-וסקולריזציה או תמותה פתאומית עם ניסיונות החייאה. במחקר נכללו מעל 11 אלף חולים מ – 550 מרכזים בארה"ב ובארצות הנורדיות באירופה בגיל ממוצע של 68 כאשר 60% היו גברים. ממוצע BMI היה 31, ל -46% היה סיפור של תסמונת כלילית חדה, עברו CABG או PCI, ל – 13% היה סיפור של שבץ מוחי ו – 60% סבלו מסוכרת. ממוצע לחץ הדם בבסיס היה 145.4/80 ממ"כ כאשר רק ל – 38% היה לחץ דם פחות מ – 140/80 ממ"כ. המטרה היתה להגיע ללחץ דם פחות מ – 140/90 או פחות מ – 130/80 ממ"כ בחולי סוכרת או כליות. כמעט כולם טופלו קודם בלחץ הדם, 53% קיבלו טיפול נגד סוכרת (פומי ו/או אינסולין), 68% טופלו בסטטינים ו – 63% בנוגדי טסיות. המחקר הופסק לאחר 36 חודשים בגלל התוצאות המשמעותיות שהושגו. איזון לחץ הדם הושג בקרב 75.4% בזרוע ה – בנזפריל/האמלודיפין לעומת 72.4% בזרוע השנייה. לחץ הדם הממוצע בסוף המחקר היה נמוך יותר משמעותית (-0.9/-1/1 ממ"כ) לטובת השילוב של בנזפריל/אמלודיפין. בזרוע הבנזפריל/אמלודיפין היה שיעור אירועי הקצה הראשוניים 9.6% לעומת 11.8% בזרוע הבנזפריל/הידרוכלורתיאזיד – יחס סיכון משמעותי של 0.80. התוצאות מובאות בטבלה:

Jamerson K, Weber MA, Bakris GL, et al. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. N Engl J Med 2008; 359:2417-28.

הערת פרופ' יודפת
זהו המחקר הראשון בו נערכה השוואה בין שילוב של ACEI/CCB לבין שילוב של ACEI עם דיורטיקה. קשה להסביר ששילוב ACEI/CCB הוא יעיל יותר בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי בחולים עם גורמי סיכון נוספים מאשר שילוב של ACEI עם דיורטיקה רק בגלל הפער הקטן בהורדת לחץ הדם. במרבית המחקרים הקודמים נמצאו הבדלים בנקודות הקצה הראשוניות למרות שוויון בהורדת לחץ הדם – STOP-2 (ACEI/CCB לעומת חוסם בטא/דיורטיקה), INVEST (CCB±ACEI לעומת חוסם בטא±דיורטיקה), ASCOT (CCB/ACEI לעומת חוסם בטא/דיורטיקה). השאלה היא האם תוצאות אלו סותמות את הגולל על שילובים מוכרים של ACEI עם דיורטיקה שמוכרים לנו היטב ובהם מטופלים רבים מחולי יל"ד? אין ספק שלטיפול הדיורטי יש חשיבות גדולה ביותר בעיקר בגיל הקשיש. כולנו עדים ליעילות הטיפול בדיורטיקה (כלורתאלידון) לעומת הטיפול ב – בCCB וב – ACEI שנמצאה במחקר ALLHAT. לכלורתאלידון אמנם עוצמה כפולה בהשוואה להידרוכלורתיאזיד שנכלל במחקר הנוכחי אבל ספק אם זאת הסיבה ליתרון הדיורטי במחקר ALLHAT. האם ניתן לסמוך רק על מדידות לחץ הדם הקליניות בעוד שאנו יודעים שקיימים הבדלים פרוגנוסטיים גדולים במדידות לחץ הדם בניטור אמבולטורי? (ניטור אמבולטורי בוצע במחקר הנוכחי אבל לא ברור אם ייערך עיבוד של התוצאות). האם השילוב של ACEI/CCB משפר טוב יותר את תיפקוד האנדותל בעוד שלדיורטיקה אין כל השפעה על כך? איננו יודעים גם מה תרומתם של הסטטינים ונוגדי הטסיות לתוצאות שהתקבלו וייתכן שכאשר ייערכו עיבודים נוספים נוכל אולי להבין יותר ממה נובע ההבדל בתוצאות בין שתי זרועות הטיפול.
מכל מקום, אין ספק שתוצאות מחקר זה ותוצאות מחקרים דומים מצביעים על כך שכנראה עדיף היום להתחיל מיד בשילוב של שתי תרופות בטיפול ביל"ד בחולים ללא או עם גורמי סיכון נוספים. בשום פנים ואופן אין להוריד מחשיבותם של השילובים של ACEI עם דיורטיקה אבל מצד שני, אין כל בעייה להתחיל בשילוב של ACEI/CCB או ARB/CCB. שילוב אחרון כזה של ואלסרטן/אמלודיפין במינונים שונים קיים היום בארץ בשם Exforge.

---

לטיפול ב – ACEI מסוג Sulfhydryl יש השפעה לטובה על עובי אינטימה-מדיה של עורק התרדמה

מטרת המחקר היתה לבדוק האם למעכב האנזים המהפך zofenopril מסוג Sulfhydryl לעומת מעכב האנזים המהפך enalapril מסוג קרבוקסיל יש השפעה לטובה על התהליך הטרשתי מחוץ להורדת לחץ הדם בחולי יל"ד מתון. במחקר בן 5 שנים נכללו 48 חולי יל"ד חדשים ללא גורמי סיכון אחרים שמחציתם טופלו באנאלפריל במינון של 20 מ"ג וחלקם בזופנופריל במינון של 30 מ"ג ליום. פרט למדידת עובי אינטימה-מדיה נמדדו גם עובי העורק ומדדים שונים של עקה חימצונית בבסיס, לאחר 3 ו – 5 שנים. לא היה הבדל בעובי אינטימה-מדיה בבסיס אבל תוך כדי המעקב נמצאה ירידה משמעותית בעובי זה ע"י הטיפול בזופנופריל ללא כל שינוי בטיפול ע"י אנאלפריל. נמצא גם שינוי משמעותי כפול לטובת זרוע הזופנופריל במדדי התעוקה החימצונית.

Napoli C, Bruzzese G, Ignarro LJ, et al. Long-term treatment with sulfhydryl angiotensin-converting enzyme inhibition reduces carotid intima-media thickening and improves the nitric oxide/oxidative stress pathways in newly diagnosed patients with mild to moderate primary hypertension. Am Heart J. 2008;156:1154-8.

הערת פרופ' יודפת
זופנופריל הוא מעכב ACE ליפופילי עם חדירה ממושכת לרקמות ועיכוב קבוע של ACE בלב. מלבד תכונתו להורדת לחץ הדם יש לו גם פעילות נוגדת חימצון ולכן תרומתו להשפעה נוגדת האיסכמיה ונוגדת טרשת העורקים. הקבוצה האיטלקית מאוניברסיטת נפולי עוסקת במחקרים רבים על תרומתו הייחודית של ACEI זה לעומת תרופות "קלאסיות" ממשפחה זאת ותרופות נגד יל"ד ממשפחות אחרות. בשני מחקרים גדולים ומבוקרים נמצא שטיפול מיידי בתרופה זאת הוריד בצורה משמעותית את התמותה בחולים עם אוטם חד בשריר הלב ללא תרומבוליזה והיה סביל יותר בהשוואה לטיפול בליזינופריל בטיפול בחולי אוטם שעברו תרומבוליזה. אחת הבעיות בטיפול בתרופה זאת הוא שיעור גבוה של היפוטנסיה. במחקר הנוכחי מראים החוקרים שגם במניעה ראשונית יש לסוג זה של ACEI יתרון על ACEI "קלאסי" עם שיעור נמוך יותר של תהליך טרשתי כפי שנמדד ע"י עובי האינטימה-מדיה בעורק התרדמה. נצטרך לחכות למחקרים נוספים כדי לראות האם הטיפול בזופנופריל לעומת "בני דודיו" יהיה יעיל יותר גם בהורדת התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית.

---

מחסור בויטמין D מעלה את הסיכון ליל"ד

במסגרת מחקר המעקב הפרוספקטיבי האמריקאי Nurses' Health Study נכללו 1484 נשים בגיל 32-52 ללא יל"ד בבסיס ונערך עיבוד מסוג nested case-control לבדיקת הקשר בין הרמה בנסיוב של 25-hydroxyvitamin D (25(OH)D) להסתברות של היארעות של יל"ד. המקרים של יל"ד והבקרה הותאמו מבחינת גיל, גזע, BMI, פעילות גופנית, סיפור משפחתי של יל"ד, שימוש בטבליות למניעת הריון, רמת הורמון הפאראתירואיד, סידן, זרחן, קראטינין וחומצת השתן. חציון רמות ה - 25(OH)D היו נמוך משמעותית בנשים עם יל"ד (25.6 נ"ג/מ"ל) לעומת הבקרה (27.3 נ"ג/מ"ל). נשים ברבעון התחתון של ויטמין D היו ביחס סיכון מתוקן משמעותי גבוה ב – 66% לפתח יל"ד בהשוואה לנשים ברבעון העליון. נשים עם רמת ויטמין D נמוכה מ – 30 נ"ג/מ"ל (כ – 66% מכלל הנבדקות) היו ביחס סיכון מוגבר ומשמעותי של 1.47 לפתח יל"ד לעומת נשים עם רמות תקינות.

Forman JP, Curhan GC, Taylor EN. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of incident hypertension among young women. Hypertension. 2008;52:828-32.

הערת פרופ' יודפת
הידרוקסילציה של 25(OH)D ל - 1,25-dihydroxyvitamin D ואיתות דרך הקולטן של ויטמין D מתרחשת ברקמות שונות שאינן מעורבות בהומיאוסטזיס של הסידן. במחקרים במעבדה נמצא ש - 1,25-dihydroxyvitamin D הוא וסת אנדוקריני שלילי של המערכת רנין-אנגיוטנסין (מדכא את הביטוי של רנין) ויש לו השפעה ישירה על דיכוי השגשוג של תאי השריר החלק בכלי הדם. במחקרים קליניים נמצא יחס הפוך בין חשיפה לקרינה אולטה-סגולית (סמן לסינתזה של ויטמין D) ולחץ הדם. הממצא במחקר הנוכחי שמחסור בוויטמין D הוא גורם סיכון ליל"ד אצל נשים נמצא גם בגברים במחקר קודם של קבוצה זאת (Forman JP, et al. Hypertension 2007;49:1063). שני שליש מהנבדקות סבלו במחקר הנוכחי ממחסור בוויטמין D. ממצא דומה של שיעור נמוך של ויטמין זה דווח לאחרונה ברשת המחקר של רפואת המשפחה בארץ. מעניין לדעת האם הפחד מקרינת השמש מונע את החשיפה הקצרה הנדרשת או האם צריכה מופחתת של מאכלים עתירי ויטמין D גורמת לכך? במחקר אקראי ומבוקר במסגרת The Women’s Health Initiative Calcium/Vitamin D Trial שפורסם לאחרונה שבו טופלו מעל 36 אלף נשים לאחר חדילת-אורח (מנופאוזה) ב – 1000 מ"ג של סידן ו- 400 יחידות בין לאומיות של ויטמין D3 במשך 7 שנים לא נמצא שיפור בלחץ הדם או ירידה בהיארעות של יל"ד לעומת הבקרה. המחברים מנסים להסביר זאת בהיענות גרועה לטיפול(Magolis KL, et al. Hypertension 2008;52:847). מכל מקום, אני מעלה את השאלה האם יש לכלול בדיקת רמת ויטמין D כרוטינה הן כמניעה ראשונית של יל"ד והן בצורך לטיפול בחולי יל"ד?

---

דלקת כרונית של מיסב השן (periodontitis) קשורה ביל"ד מרכזי והגדלת מסת החדר השמאלי

במחקר הפולני נכללו 50 חולים (משני המינים, בגיל ממוצע של 52 ו – BMI של 29.5) עם דלקת חמורה של מיסב השן ובניקוד בין 3-4 של Community Periodontal Index of Treatment Needs (CPITN) ו – 49 חולים ללא דלקת או עם ניקוד נמוך של CPITN (0-2). כל המשתתפים במחקר נבדקו למסת החדר השמאלי (LVM), מהירות גל הדופק ולחץ הדם המרכזי. הממצאים היו כדלקמן: בחולים עם ניקוד CPITN של 3-4 היתה מסת החדר השמאלי גדולה יותר משמעותית, (257 לעומת 220 גרם), לחץ דם סיסטולי מרכזי משמעותי גבוה יותר (124 לעומת 116 ממ"כ) ולחץ דופק גבוה יותר משמעותית (45 לעומת 39) לעומת חולים ללא דלקת במיסב השן או עם ניקוד נמוך יותר. בעיבוד רב-משתנים נמצא לגבי כל הקבוצה קשר חיובי בין ניקוד CPITN לבין LVM, LVMI, גיל, לחץ הדם הסיסטולי באאורטה ולחץ הדופק אבל לא עם יל"ד סיסטמי.

Franek E, Klamczynska E, Ganowicz E, et al. Association of chronic periodontitis with left ventricular mass and central blood pressure in treated patients with essential hypertension. Am J Hypertens. 2008 Nov 27. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת
במחקר זה נמצא שדלקת מיסב השן היא גורם סיכון לקשיחות האאורטה, ליתר לחץ דם מרכזי ובעקבותיו להגדלת מסת החדר השמאלי. בעשורים האחרונים יש יותר ויותר דיווחים על השפעת בריאות הפה על התהליך הטרשתי והתחלואה הקרדיו-וסקולרית. מאז שהדלקת הכרונית נחשבת כחלק מהפתוגנזיס הטרשתי נחקרו מספר מיקרו-אורגניזמים כולל פתוגנים בשיניים כמעורבים בתהליך זה. הקשר מוסבר ע"י שיחרור של ציטוקינים ומווסתים פרו-דלקתיים אחרים (כמו CRP ו – TNF-alpha) שמתחילים תגובות ביוכימיות, גורמים נזק לאנדותל ומסייעים ליצירת הרובד הטרשתי. למרות כל זאת, יש קושי להוכיח קשר ישיר בין זיהום בשיניים ו – CVD בגלל קיום של גורמים מבלבלים רבים כאשר לחלק מהחולים קיימים גורמי סיכון אחרים כמו עישון, סוכרת ודיסליפידמיה. בכל סוגי המחקרים שעסקו בנושא זה נמצא שמחלת מיסב השן מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי בסביבות 20%. במחקר קודם נמצא שמחלה קשה של מיסב השן קשורה לא רק בעלייה בלחץ הדם אלא גם בהגדלת מסת החדר השמאלי ללא כל קשר ליל"ד (Angeli F, et al. Hypertension 2003;41:488). במחקרים נוספים נמצא קשר ישיר בין דלקת מיסב השן לבין התסמונת המטבולית ועלייה משמעותית בסיכון לשבץ מוחי. למרות כל זאת, אין אנו יודעים עדיין מה תרומתה של דלקת מיסב השן לתחילת או להתקדמות התהליך הטרשתי. נצטרך לחכות לתוצאות של מחקרים אקראיים בהם תיבדק השפעת הטיפול בדלקת מיסב השן על מניעת התפתחות של יל"ד ומחלות קרדיו-וסקולריות אחרות.

---

מדידת לחץ הדם במרפאה איננה חזאית לסיכון הקרדיו-וסקולרי ביל"ד עמיד לטיפול.

במחקר מברזיל נכללו 556 חולים עם יל"ד עמיד לטיפול שביקרו במרפאה בין 1999 ל – 2004. לחצי הדם נבדקו במרפאה ובניטור אמבולטורי. המעקב בוצע בין 3-4 פעמים בשנה עד סוף 2007. במעקב ממוצע של 4.8 שנים סבלו 109 חולים (19.6%) מאירוע או תמותה קרדיו-וסקולרית. מתוכם היו 44 מקרים של שבץ מוחי, 21 – התקפי לב, 10 מקרים חדשים של אי ספיקת לב ו – 5 מקרים של תמותה פתאומית. שיעור התמותה הכללית היה 12.6% מתוכם 8.3% מסיבה קרדיו-וסקולרית. לא נמצא כל קשר בין ערכי לחץ הדם שנמדדו במרפאה לבין האירועים הלבביים בעוד שממוצע לחץ הדם האמבולטורי (הסיסטולי והדיאסטולי) היו קשורים משמעותית באירועים לבביים בלי או עם תמותה גם לאחר תיקון לערכי לחץ הדם במרפאה ולגורמי סיכון לבביים אחרים. נמצא גם שלחץ הדם הלילי היה חזאי טוב יותר לאירועים הלבביים מאשר לחץ הדם בעירנות. עלייה של 22 ממ"כ בלחץ הדם הסיסטולי בשינה העלתה את הסיכון ב – 38% ועלייה של 14 ממ"כ בלחץ הדיאסטולי בשינה העלתה את הסיכון הלבבי ב – 36%.

Salles GF, Cardoso CR, Muxfeldt ES. Prognostic influence of office and ambulatory blood pressures in resistant hypertension. Arch Intern Med. 2008;168:2340-6.

הערת פרופ' יודפת
יל"ד עמיד לטיפול שכיח בין 20-30% מכלל החולים ונחשב ככזה לאחר כישלון באיזון של לפחות 3 תרופות. לתוצאות מחקר זה יש משמעויות קליניות חשובות. ראשית, הן מדגישות את החשיבות של ביצוע ניטור אמבולטורי ביל"ד עמיד לטיפול. יתרה מכך, יש לבצע עיבוד נפרד לערכי לחץ הדם בעירנות ובשינה היות ולחץ הדם הלילי הוא חזאי טוב יותר לסיכון הקרדיו-וסקולרי ושנית, עולה השאלה האם טיפול מכוון יותר לאיזון לחץ הדם הלילי יהיה יעיל יותר בהורדת הסיכון הלבבי מאשר הגישה הקלאסית לאיזון לחץ הדם בעירנות. ב"חידושים" ביל"ד בחודש נובמבר 2007 הבאתי תוצאות מחקר בו נמצא שלחץ הדם בשינה לאחר תיקון ללחץ הדם בעירנות היה חזאי מובהק לתמותה כללית ולתמותה קרדיו-וסקולרית. ב"חידושים" בחודש ינואר 2008 הבאתי תוצאות של מחקר ספרדי בו נמצא שהוספת תרופה נגד יל"ד לפני השינה השפיעה לטובה על איזון לחץ הדם הכללי אבל הורידה בעיקר את ערכי לחץ הדם הלילי והעלתה את שיעור ה – dippers. גם במדידות ביתיות לא ניתן למדוד את לחץ הדם בשינה למרות עדיפותו על מדידות במרפאה בקביעת הפרוגנוזה. המסקנה המתבקשת מתוצאות מחקר זה היא שיש לבצע ניטור אמבולטורי של לחץ הדם לכל חולה עם יל"ד עמיד לטיפול ולפי זה לנסות ולכוון את הרכב וצורת הטיפול.

---

טיפול במגנזיום מוריד את לחץ הדם בחולי סוכרת מסוג 2 עם היפומגנזמיה.

במחקר אקראי, כפול-סמיות ומבוקר במכסיקו נכללו 82 חולי יל"ד וסוכרת מסוג 2 (בגיל 40-75) שסבלו מהיפומגנזמיה. החולים טופלו בבסיס רק בקפטופריל ללא דיורטיקה. הטיפול כלל מתן תמיסת מגנזיום כלוריד שוות ערך ל -450 מ"ג מגנזיום יסודי והבקרה טופלה בנוזל סרק. לאחר 4 חודשי מעקב ירד לחץ הדם משמעותית ב - -20.4/-8.7 ממ"כ במטופלי המגנזיום לעומת -4/7/-1.2 ממ"כ בבקרה. גם ה – HDL עלה במידה קלה בזרוע המגנזיום לעומת ירידה קלה בבקרה (הבדל משמעותי). יחס הסיכון בין רמת המגנזיום בנסיוב לבין לחץ הדם היה 2.8 (משמעותי).

Guerrero-Romero F, Rodríguez-Morán M. The effect of lowering blood pressure by magnesium supplementation in diabetic hypertensive adults with low serum magnesium levels: a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial. J Hum Hypertens. 2008 Nov 20. [Epub ahead of print].

הערת פרופ' יודפת
היפומגנזמיה שכיחה בשיעור בין 13.5 ל – 48% בחולי סוכרת מסוג 2. הסיבות האפשריות הן דיאטה חסרה, הפרעה אוטונומית, שינוי במטבוליזם של האינסולין, יתר-סינון גלומרולרי, דיורזיס אוסמוטית, אצידוזיס מטבולית חוזרת, היפופוספטמיה והיפוקלמיה. במקרים אלו יש חוסר איזון של הסוכרת וקיימת עלייה בהיארעות של יל"ד, מחלת עורקים כלילית, רטינופתיה סוכרתית, נפרופתיה, נוירופתיה וכיבים ברגליים. במחקר הנוכחי הראו החוקרים שניתן להוריד את לחץ הדם במידה ניכרת בחולי סוכרת מסוג 2 שסובלים מהיפומגנזמיה ע"י טיפול במגנזיום וגם לשפר במידה מה את רמת ה – HDL. לא נמסרו פרטים על ההטבה באיזון הסוכרת אבל במחקר קודם של קבוצה זאת (Rodríguez-Morán M, et al. Diabetes Care 2003;26:1147.) נמצא שטיפול בחולים אלו הגביר את הרגישות לאינסולין ושיפר את רמת הגלוקוזה וה - HbA1c . יתרה מכך, במחקר מפרמינגהם נמצא שהוספת מגנזיום לאנשים ללא סוכרת עם רמת מגנזיום תקינה הביאה לשיפור ברגישות לאינסולין והועלתה ע"י החוקרים ההשערה שאולי זוהי אחת האפשרויות למנוע סוכרת. ממצאי כל המחקרים האלו מעלים את השאלה האם יש צורך בבדיקת רמת המגנזיום רוטינית בחולי סוכרת עם או בלי יל"ד והאם אין צורך להרחיב ביצוע בדיקה זאת בעיקר לאנשים עם טרום-סוכרת או לאלו שנמצאים בסיכון גבוה לפתח סוכרת.

---