חידושים ועדכונים לחודש דצמבר 2006
מאת ד"ר יהודה טראוב
קבוצת חוקרים ערכה ניתוח נתונים של 48,612 חולים בני 18 או יותר אשר אושפזו בשל אי-ספיקת לב חדה ב- 259 בתי חולים בארה"ב בין מרס 2003 לדצמבר 2004. שיעור הפליטה של החדר השמאלי של הלב [LVEF] נמדד אצל יותר מ- 41,000 חולים והוא נמצא לקוי ב- 49% ושמור ב- 51% מביניהם. לחץ הדם הסיסטולי בעת קבלתם לבית החולים [לד"ס] היה 143 ממ"כ בממוצע וכמחצית החולים היו בעלי לד"ס גבוה מ- 140 ממ"כ. לד"ס נטה להיות יותר גבוה במיוחד בין הנשים והחולים האפרו-אמריקאים ואצלם גם LVEF היה שמור יותר. שיעור התמותה של כלל החולים תוך האשפוז או מיד אחריו היה 3.8%, אולם לאחר חלוקה לארבע קבוצות לפי לד"ס, נמצא כי שיעור התמותה ירד ככל שלד"ס היה יותר גבוה: 7.2% בקרב אלה עם לד"ס נמוך מ- 120 ממ"כ, 3.6% עם לד"ס 120-139 ממ"כ, 2.5% עם לד"ס 140-161 ממ"כ ו- 1.7% באלה עם לד"ס גבוה מ- 161 ממ"כ. החוקרים מציינים שאפילו בקרב חולים עם לד"ס גבוה ביותר [188-300 ממ"כ] לא נצפתה תמותה מוגברת במיוחד בעת האשפוז. הסיכון לתמותה תוך אשפוז עלה ב- 21% עם כל ירידה של 10 ממ"כ בלד"ס. שיעור התמותה שנצפה 2-3 חודשים לאחר השחרור מבתי החולים בקבוצה מייצגת שנבחרה מראש [5,791 חולים] ירדה אף היא בהתאמה: 14.0%, 8.4%, 6.0% ו- 5.4% והסיכון לתמותה עלה ב- 18% עם כל ירידה של 10 ממ"כ בלד"ס שמתחת ל- 140 ממ"כ. החוקרים מסיקים שלחץ דם סיסטולי מוגבר הוא שכיח בעת אשפוזם של חולי אי-ספיקת לב ולד"ס עשוי לחזות את הסיכוי להישרדותם של החולים האלה, ללא קשר ל- LVEF השמור או הלקוי, כאשר לד"ס נמוך מ- 120 ממ"כ מזהה חולים בעלי פרוגנוזה גרועה. לדעת החוקרים עבודתם מצביעה על הצורך להתייחס באופן שונה בטיפול של חולי אי-ספיקת לב עם לד"ס גבוה או נמוך.
Gheorghiade M, Abraham WT, Albert NM, et
al:
Systolic blood pressure at admission, clinical characteristics, and outcomes
in patients hospitalized with acute heart failure.
JAMA 2006;296:2217-2226.
הערות ד"ר טראוב: כבר הערנו בהזדמנות קודמת שיתר לחץ דם מהווה גם היום את אחד הגורמים העיקריים או אף החשוב ביותר להתפתחות אי-ספיקת לב ולכן אינני מופתע שחלק גדול מבין חולי אי-ספיקת לב מתקבל לבית החולים עם לחץ דם סיסטולי מוגבר. מצד שני, לד"ס יותר נמוך מבטא, כנראה, את אי-יכולתו של החדר השמאלי לפעול כמשאבה טובה בתנאי חדר המיון המלחיץ שבו נצפית עליה בלחץ הדם אצל רוב המגיעים אליו. על כן נראה לי כי אין זה לגמרי מפתיע שלחץ דם יותר גבוה בחדר המיון מלווה בפרוגנוזה שפירה יותר. מעניינת העובדה שאין לכך קשר לשיעור הפליטה של החדר השמאלי של הלב, אולם עובדה זאת תואמת ממצאים ממאמר נוסף באותו גיליון של העיתון [JAMA 2006;296:2209-2216] אשר מצביע על כך של- LVEF אין חשיבות גדולה בהישרדות או בתמותה של חולי אי-ספיקת לב וזאת בניגוד לליקוי בתפקוד הדיאסטולי של הלב המבשר רעות. לא מן הנמנע שבעבודה שסקרנו לעיל חלק גדול מן החולים סבל מליקויים בתפקוד הדיאסטולי וכיוון שליקויים כאלה מתפתחים לעתים קרובות כתוצאה מיתר לחץ דם, מעניין היה לדעת מה היה מצב לחץ הדם אצל חולי אי-ספיקת הלב בעלי לד"ס נמוך בשנים שקדמו לאשפוזם; יתכן שבאופן פרדוקסאלי רבים מן החולים האלה סבלו דווקא מיתר לחץ דם בעבר.
לחץ דם כאומדן סיכון לתמותה אחרי אוטם שריר הלב
בעבודה מאיטליה נבדק הקשר בין מדדים שונים של לחץ דם אשר נמדד אצל חולי אוטם שריר הלב בסוף אשפוזם לבין התמותה במשך מעקב של 3.5 שנים ולשם כך נעשה שימוש בנתונים של 11,116 חולים אשר השתתפו במחקר GISSI-Prevenzione. בתקופת המעקב נפטרו 999 חולים, מתוכם 657 מסיבות קרדיו-וסקולאריות. נמצא כי בהשוואה לחולים בעלי ערכים פחות קיצוניים, הסיכון לתמותה קרדיו-וסקולארית היה גדול ב- 48% בקרב 1,241 החולים בעלי לחץ דם אמצעי [mean arterial pressure] נמוך מ- 80 ממ"כ וב- 35% בקרב 958 החולים עם לחץ דופק גבוה מ- 60 ממ"כ. החוקרים טוענים שעבודתם מוכיחה לראשונה בקבוצה גדולה של נבדקים ששרדו התקף לב, את הערך הפרוגנוסטי של שני המרכיבים האלה בלחץ הדם הניתנים למדידה בקלות. הם בדעה שיש להשתמש בתכשירים המשפיעים בעיקר על לחץ הדופק בחולי אוטם שריר הלב אשר בסוף אשפוזם נמדד לחץ דופק מעל 60 ממ"כ, ואילו בחולים עם לחץ דם אמצעי נמוך מ- 80 ממ"כ יש לשקול מחדש את מתן התרופות המורידות לחץ דם.
Avanzini F, Alli C, Boccanelli A, et al,
on behalf of the GISSI-Prevenzione investigators:
High pulse pressure and low mean arterial pressure: two predictors of death
after a myocardial infarction.
J Hypertens 2006;24:2377-2385.
הערות ד"ר טראוב: בניגוד לעבודה הקודמת [ראה לעיל], במחקר הנ"ל מדובר במשבר לבבי שונה ולחץ הדם נמדד בסוף האשפוז תוך שימת דגש על מרכיבים אחרים [לחץ דם אמצעי ולחץ הדופק]; אולם בדומה לעבודה הקודמת, גם בעבודה הזאת מתברר שלחץ דם נמוך אצל חולים עם משבר לבבי, ולא משנה מאיזה סוג, אינו מבשר טובות. באשר ללחץ הדופק הגבוה כסימן פרוגנוסטי גרוע, הרי שגם זה אינו מפתיע, כיוון שלחץ דופק גבוה מבטא בד"כ שינויים טרשתיים קשים בעורקים הגדולים, כולל בעורקים הכליליים, במיוחד בגיל מתקדם.
קבוצת חוקרים מהולנד מצאה לפני מספר שנים רמה מוגברת של קריאטין קינאז בדמם
של אנשים מגזע שחור והיא העלתה את הסברה שזאת הסיבה הגורמת ליתר לחץ דם אצל
השחורים
[J Hypertens 2000;18:1537-1544]. עתה החוקרים בדקו את רמת הקריאטין קינאז
בדם [ק"ק] ואת לחץ הדם בקרב 1444 אזרחים באמסטרדם, מתוכם 503 לבנים,
292 ממוצא דרום-אסיאני ו- 580 שחורים. לאחר תיקון בשל גיל, מין, BMI ומוצא
אתני, נמצאה התאמה ליניארית בין ק"ק לבין לחץ הדם, עם עליה ממוצעת של
8.0 ממ"כ בלחץ הסיסטולי ו- 4.7 ממ"כ בלחץ הדיאסטולי לכל לוגריתם
של עליית ק"ק. מסקנת החוקרים היא שק"ק קשור בגובה לחץ הדם באופן
עצמאי ובלתי תלוי בגורמים אחרים, אך לדעתם צריך עוד לחקור את טבעו של הקשר
הזה ואת המנגנון של השפעת ק"ק על תגובות לחץ הדם.
Brewster LM, Mairuhu G, Bindraban NR, et
al:
Creatine kinase activity is associated with blood pressure
Circulation 2006;114:2034-2039.
הערות ד"ר טראוב: קריאטין קינאז מספק במהירות אדנוזין טריפוספאט לצורך הפעילות של רקמות שונות, וביניהן השריר החלק של כלי הדם, וסותר תהליכים המונעים ע"י תחמוצת החנקן [NO]. על יסוד זה הניחו החוקרים שק"ק עשוי להגביר את כיווץ העורקים ולהעלות את לחץ הדם. לצד התצפית המעניינת של קשר בין ק"ק לבין לחץ דם נראה לי שיש גם חסרונות בעבודתם, כגון אי-התייחסות לתוצאות הנפרדות בנבדקים לפי המוצא האתני ואין ספק שדרושות עבודות נוספות לבירור הקשר שנמצא.
עליית הסוכר בדם עם טיפול משתן לא מגבירה את התחלואה הקרדיו-וסקולארית
החוקרים של מחקר ALLHAT בדקו הפעם את התפתחות רמות הסוכר בדם והשפעתן על התחלואה ב- 18,411 חולי יתר לחץ דם בני 55 או יותר, ללא סוכרת [סוכר בצום פחות מ- 110 מ"ג/ד"ל] בתחילת המחקר, ואשר סבלו גם מגורם סיכון נוסף לאי-ספיקת לב. הגיל הממוצע של החולים היה 66 שנים, רמת הסוכר הממוצעת 93 מ"ג/ד"ל והחולים נשארו במעקב ממוצע של 4.9 שנים לאחר שחולקו באופן אקראי לשלוש קבוצות טיפול: 8419 קיבלו טיפול בכלורתלידון, 4958 קיבלו אמלודיפין ו- 5034 קיבלו ליזינופריל. שנתיים לאחר התחלת הטיפול רמת הסוכר בדם עלתה ב- 8.5 מ"ג/ד"ל בקבוצת הכלורתלידון, ב- 5.5 מ"ג/ד"ל בקבוצת הליזינופריל וב- 3.5 מ"ג/ד"ל בקבוצת האמלודיפין. העליה בקבוצת הכלורתלידון היתה גדולה באופן משמעותי לעומת העליה בשתי הקבוצות האחרות והבדל זה לא השתנה גם בהמשך המעקב. שיעור הסיכוי להתפתחות סוכרת [סוכר בצום גבוה מ- 125 מ"ג/ד"ל] היה רק 0.55 עם ליזינופריל ו- 0.73 עם אמלודיפין לעומת הטיפול בכלורתלידון. למרות הרמות הגבוהות יותר של סוכר בדם והתפתחות מוגברת של סוכרת עם כלורתלידון לא נצפתה תחלואה קרדיו-וסקולארית מוגברת עם תרופה זאת בתקופת המעקב בהשוואה לשתי התרופות האחרות. מסקנת החוקרים היא שרמות הסוכר בדם עולות בחולי יתר לחץ דם קשישים ללא קשר עם סוג הטיפול ואין הוכחה שהסיכון המוגבר במעט להתפתחות סוכרת בעקבות הטיפול המשתן מגביר את הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולאריים.
Barzilay JI, Davis BR, Cutler JA, et al,
for the ALLHAT Collaborative Research Group:
Fasting glucose levels and incident diabetes mellitus in older nondiabetic
adults randomized to receive 3 different classes of antihypertensive treatment
- a report from the Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent
Heart Attack Trial (ALLHAT(
Arch Intern Med 2006;166:2191-2201.
הערות ד"ר טראוב: רוברט פיליפס במאמר מערכת [Arch Intern Med 2006;166:2174-2176] מצביע על כך שהסיכון לתחלואה קרדיו-וסקולארית שנגרמה בחולים אשר לקו בסוכרת בקבוצת הכלורתלידון היה פחות גבוה מהסיכון של אלה אשר לקו בסוכרת בשתי הקבוצות האחרות ולכן הוא רומז שאולי "הסוכרת הנגרמת ע"י משתנים היא בעלת אופי יותר שפיר". הסיכון הזה היה עלול להיות יותר גבוה אילו היינו ממשיכים להשתמש במינונים גבוהים של תיאזידים כפי שנהגנו עד לפני כשני עשורים, אולם הוכח שגם מינונים קטנים הם בעלי השפעה דומה על לחץ הדם היות שעקומת המינון-תגובה של תרופות אלה שטוחה למדי. אולם יש לציין שהעבודה הנ"ל לוקה גם בחסרונות אחדים אשר מקשים על השגת מסקנות באופן גורף, כגון: רמת הסוכר בדם נבדקה לאחר שנתיים רק ב- 53% ממשתתפי המחקר; פרט לסוכר בצום אין מידע נוסף על מצב הסוכר בדם, כגון רמת סוכר לאחר העמסת גלוקוז, רמות המוגלובין A1C, וכו'; לבסוף, המעקב של כ- 5 שנים אינו נראה מספיק ארוך ע"מ לשלול התפתחות מוגברת של סיבוכים כתוצאה מן הסוכרת הנגרמת ע"י משתנים. יחד עם זאת, ולמרות הביקורת הרבה שהוטלה על מחקר ALLHAT [ראה כתבות בנושא גם במדור זה החל מינואר ופברואר 2003], מקובל היום ע"י רוב הרופאים לרשום משתן מקבוצת התיאזידים, לפעמים כתרופה ראשונה, ובכל מקרה שבו הטיפול להורדת לחץ הדם מורכב משתי תרופות או יותר, אפילו בנוכחות סוכרת גלויה ובמיוחד בקשישים, והגישה הזאת מקובלת גם על החברה הישראלית ליתר לחץ דם.
טיפול ברמיפריל למניעת יתר לחץ דם
חוקרים מהליגה הגרמנית ליתר לחץ דם הציגו עבודה על טיפול ברמיפריל בלחץ דם תקין-גבוה, בכנס ה-21 של החברה הבינלאומית ליתר לחץ דם אשר נערך השנה בפוקואוקה שביפן. הם חילקו באופן אקראי 1008 אנשים בעלי לחץ דם סיסטולי 130-139 ממ"כ ו/או דיאסטולי 85-89 ממ"כ לשתי קבוצות: בקבוצת הטיפול משתתפי המחקר קיבלו רמיפריל במינון יומי התחלתי של 2.5 מ"ג אשר הועלה בהמשך ל- 5 מ"ג וכעבור 6 חודשים, במידת הצורך, ל- 10 מ"ג, ובקבוצת הביקורת המשתתפים קיבלו כדורי אינבו. הגיל הממוצע של כל המשתתפים היה 62 שנים ולחץ הדם הממוצע ההתחלתי 134.4/83.6 ממ"כ. המטרה הראשונית היתה מניעת עליה בלחץ הדם שנמדד במרפאה לערכי יתר לחץ דם [סיסטולי 140 ממ"כ או יותר ו/או דיאסטולי 90 ממ"כ או יותר] תוך מעקב של 3 שנים. לחץ הדם נמדד כל 6 חודשים במרפאה ובוצע ניטור ל"ד של 24 שעות [ABPM] בתחילת המחקר, כעבור שנה ובתום המחקר. במהלך המעקב התפתח יתר לחץ דם ב- 155 נבדקים, או 31%, מקבוצת הרמיפריל וב- 216 נבדקים, או 43%, מקבוצת הביקורת, הפרש אשר נצפה כבר לאחר 3 חודשי טיפול והגיע למשמעותי מאוד בתום שנה. לא נצפה הבדל משמעותי בין שתי הקבוצות בנוגע לתחלואה או תמותה קרדיו-וסקולארית, התפתחות סוכרת או מחלות אחרות, או שינויים במצבם הקליני של המשתתפים. אצל 648 משתתפים הופיעו תופעות לוואי, אך גם בהקשר זה לא היה הבדל בין שתי הקבוצות, פרט לשיעול שהופיע ב- 6.4% מקבוצת הרמיפריל לעומת 4.8% מקבוצת הביקורת. החוקרים הסיקו שרמיפריל יכול להוות טיפול יעיל ובלתי מזיק למניעת יתר לחץ דם אצל אנשים בעלי לחץ דם "תקין-גבוה".
Dominiak P , Schrader J, Unger T, et al -
for the PHARAO study group:
Prevention of hypertension in patients with high-normal blood pressure
with the ACE-inhibitor ramipril - a randomised prevention trial of the
German Hypertension League
The 21st Scientific Meeting of the International Society of Hypertension,
Fukuoka, Japan, October 15-19, 2006, abstract LBCT01-4.
הערות ד"ר טראוב: בחודש אפריל סקרתי במדור זה את העבודה TROPHY שבה החוקרים טענו כי ניתן למנוע התפתחות יתר לחץ דם ברבים מן האנשים בעלי טרום-יתר לחץ דם בעזרת קנדסרטן [אטקנד] או חוסמי קולטני אנגיוטנסין [ARB] בכלל. עתה באה העבודה הנ"ל וטוענת שגם בעזרת מעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין [ACEI] ניתן למנוע התפתחות יתר לחץ דם. אני בדעה שהתעשיה הפרמצבטית "דחפה" את שתי העבודות כיוון שפלח האוכלוסיה עם "טרום-לחץ דם" או לחץ דם "תקין-גבוה" הוא הגדול ביותר ולאין ארך גדול יותר מן החלק של בעלי יתר לחץ דם באוכלוסיה, ומכירת תרופות יחסית יקרות לקבוצה ענקית כזאת עשוי להביא רווחים עצומים. לאחר פרסום העבודה TROPHY גם הושמעו הערות ביקורתיות ביותר הן בעל פה והן בכתב במובן זה. אישית אני בדעה שאין למהר ולרשום תרופות להורדת לחץ דמם של אנשים עם לחץ דם תקין, כל עוד לא הוכח שטיפול כזה מביא תועלת ממשית במניעת תחלואה ותמותה, והוכחה כזאת תצריך שנים רבות, אם בכלל.
הורדת לחץ דם בעזרת חיסון נגד אנגיוטנסין II
חוקרים של החברה השוויצרית Cytos Biotechnology מודיעים בגליון ינואר 2007 של העיתון Journal of Hypertension על פיתוח תרכיב חיסון פפטידי נגד אנגיוטנסין II ע"י קשירת קצה ה- N של הפפטיד כהַפטֵן לגופיפים דמויי נגיף. הם חיסנו קבוצת חולדות SHR בתרכיב החיסון וקבוצת ביקורת בגופיפים דמויי נגיף בלתי קשורים [גב"ק]. לחץ הדם הסיסטולי של החולדות המחוסנות בתרכיב ירד ב- 21 ממ"כ, ל- 159 ממ"כ, בהשוואה ללחץ הדם הסיסטולי של חולדות הביקורת אשר נשאר 180 ממ"כ, ורמות האנגיוטנסין II עלו ל- 85 לעומת 9 פיקומול/ליטר, בהתאמה. במתן רמיפריל לחולדות לחץ הדם הסיסטולי ירד ל- 155 ממ"כ בממוצע. בהמשך הוזרקו באופן חד-פעמי 100 מיקרוגרם תרכיב חיסון ל- 12 מתנדבים בריאים ונמצא שנוגדנים סגוליים לאנגיוטנסין II התפתחו במידה מרובה בדמם של כל המתנדבים והזרקת התרכיב לא לוותה בתופעות לוואי. החוקרים מסיקים שתרכיב החיסון שפיתחו מוריד את לחץ הדם בחולדות SHR לרמה המושגת בעזרת מעכב האנזים המהפך אנגיוטנסין והוא אימונוגני ונסבל היטב בבני אדם. לדעת החוקרים חיסון נגד אנגיוטנסין II עשוי להפוך לאמצעי טיפולי בעל השפעה ממושכת להורדת לחץ דם ויעיל במיוחד בחולים שאינם מקפידים על לקיחת תרופות.
Ambuhl PM, Tissot AC, Fulurija A, et al:
A vaccine for hypertension based on virus-like particles: preclinical efficacy
and phase I safety and immunogenicity.
J Hypertens 2007;25:63-72.
הערות ד"ר טראוב: מי שחשב שהשיטות לדיכוי המערכת רנין-אנגיוטנסין כבר מוצו עם פיתוחם של מעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין [ACEI], חוסמי הקולטנים לאנגיוטנסין [ARB] ולאחרונה מעכב הרנין אליסקירן, צריך תזכורת לגבי העובדה שכבר לפני יותר מחצי יובל החלו נסיונות לפיתוח נוגדנים לרנין ולאנגיוטנסין. תזכורת כזאת אפשר למצוא במאמר המערכת של יואל מֵנאר המתאר בפירוט רב לא רק את ההיסטוריה של גישת החיסון נגד מערכת הרנין-אנגיוטנסין, אלא גם את ההיבטים הפיזיולוגיים והאתיים המדאיגים העלולים להיות כרוכים בגישה כזאת, הן לגבי חיסונים נגד מחלות כרוניות בכלל והן לגבי חיסון כנגד המערכת רנין-אנגיוטנסין בפרט. הוא מזכיר לנו שבעוד שבתנאי צריכת מלח מוגברת המערכת הזאת מהווה גורם סיכון ללב, לכלי הדם ולכליות, הרי שבתנאי הגבלת מלח ומים, אנגיוטנסין II הופך להיות חיוני להישרדות. יתר על כן, תרכיבי חיסון שפותחו בעבר בעזרת הפטנים נגד רנין, נגד אנגיוטנסין I וכן נגד חומרים אחרים הוליכו להתפתחות תהליכים אוטואימוניים בחיות נסיון ולמניעת ניסויים בבני אדם. על כן פרופ' מנאר בדעה שהניסוי בבני אדם בוצע בפזיזות, בלי ניסויים מוקדמים מספיקים בחיות נסיון וממילא לדעתו אין הצדקה לטיפול שעלול לפגוע במערכת הרנין-אנגיוטנסין לאורך זמן, כאשר עומדים לרשותנו תכשירים יעילים שמדכאים את המערכת בנטילה פומית חד-יומית. יחד עם זאת, כאחד מראשוני החוקרים בנושא של נוגדנים נגד מרכיבי המערכת רנין-אנגיוטנסין, פרופ' מנאר חושב שיש להמשיך בניסויים בתחום הזה בגלל חשיבותם להבהרת סוגיות רבות בפעילותה של המערכת הזאת. באשר לניסויים אימונולוגיים בבני אדם הוא מציע שאלה ייעשו, אם בכלל, תוך הקפדה יתרה על הבטחה מושלמת של בריאותם העתידית של המשתתפים בניסויים אלה.
Ménard J:
A vaccine for hypertension
J Hypertens 2007;25:41-46.