מה חדש ביתר לחץ דם לחודש אוגוסט 2011
מאת פרופ' יאיר יודפת
טיפול באמלודיפין או באינדפאמיד בשיחרור ממושך יעיל בהורדת התנודתיות בלחץ הדם – מחקר X-CELLENT
מטרת המחקר הסיני-צרפתי X-CELLENT (The Natrilix SR Versus Candesartan and Amlodipine in the Reduction of Systolic Blood Pressure in Hypertensive Patients Study) היתה לבדוק השפעת תרופות שונות נגד יל"ד על התנודתיות בלחץ הדם ומהו המכניזם שקשור בהשפעה זאת. במחקר שהיה רב-מרכזי, רב-לאומי, אקראי, כפול-סמיות ומבוקר אינבו נכללו 577 חולי יל"ד בגיל 40-80 שהוקצו ל – 4 זרועות טיפול למשך 3 חודשים (אינבו, קנדסרטן, אינדפאמיד בשיחרור ממושך ואמלודיפין). כולם עברו ABPM בבסיס ובסיום המעקב. ממוצעי לחץ הדם וסטיות התקן של כל חולה מתוקננים לרווחי הזמן בין המדידות חושבו ב – 3 פרקי זמן (יום, לילה ו- 24 שעות) לשם הערכת לחץ הדם והתנודתיות שלו. חישוב דומה נערך למהירות הדופק במשך 24 שעות ולתנודתיות שלו. כל התרופות הורידו בצורה שווה את לחץ הדם אבל אמלודיפין (P<0.007) ואינדפאמיד (P<0.04) הורידו באופן מובהק את התנודתיות בלחץ הדם. ההשפעה העיקרית על התנודתיות בלחץ הדם בבסיס נבעה מהגיל, מממוצע לחץ הדם ומהתנודתיות המקבילה במהירות הדופק. השפעת הטיפול באמלודיפין היתה קשורה באופן מובהק בהורדת לחץ הדם והתנודתיות של הדופק בעוד שהשפעת האינדפאמיד על התנודתיות בלחץ הדם היתה קשורה באופן מובהק בהפחתת התנודתיות של הדופק רק בלילה.
Zhang Y, Agnoletti D, Safar ME, et al. Effect of Antihypertensive Agents on Blood Pressure Variability: The Natrilix SR Versus Candesartan and Amlodipine in the Reduction of Systolic Blood Pressure in Hypertensive Patients (X-CELLENT) Study. Hypertension. 2011 Jul 11. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
במחקרים שפורסמו בינואר 2010 הראו Rothwell וחב' שתנודתיות מוגברת בלחץ הדם מגבירה בעיקר את הסיכון לאירועים מוחיים. במחקר הנוכחי נמצא שלגיל, ללחץ הדם ולתנודתיות בדופק יש השפעה עיקרית על התנודתיות בלחץ הדם. לטיפול בנוגדי תעלות הסידן יש את ההשפעה הגדולה על מיתון התנודתיות בלחץ הדם במשך כל היממה ואילו לאינפאמיד בשיחרור ממושך יש גם השפעה ממתנת אבל פחותה. המחברים מניחים שלהורדת לחץ הדם יש תרומה במיתון התנודתיות אבל בגלל המקבילות בין הורדת התנודתיות בין לחץ הדם לדופק הם מניחים שההשפעה נובעת גם משיפור בוויסות מערכת העצבים האוטונומית. אין כל הסבר מדוע הקנדסרטן (ARB) לא השפיע על התנודתיות למרות הורדה דומה בלחץ הדם ומדוע האמלודיפין הוריד את תנודתיות הדופק בעוד שידוע שהטיפול בנוגדי תעלות הסידן מעלה דווקא את מהירות הדופק. במאמר המערכת שאחד ממחבריו הוא Parati מאוניברסיטת מילאנו (שיחד עם חבריו עוסק שנים רבות בנושא התנודתית בלחץ הדם) נשאלה השאלה האם מיתון התנודתיות של לחץ הדם היא עוד מטרה לטיפול ביל"ד בנוסף להורדת לחץ הדם? הראיות כיום לחשיבות טיפול זה אינן מספיק מוצקות כדי להגיע למסקנה מוסכמת. השאלה הבאה היא איך נוכל למדוד את התנודתיות בלחץ הדם בפרקטיקה היום יומית כאשר החולים מטופלים בתרופות שונות ולעתים קרובות גם מתחלפות? אין גם כיום כל מחקר שתוצאותיו מראות שמיתון התנודתיות משפר את הסיכון הקרדיו-וסקולרי בבני אדם. יש לחכות לתוצאות של מחקרי התערבות כדי לבדוק האם מיתון התנודתיות בלחץ הדם בנפרד מהורדתו הוא גורם שיש להתייחס אליו בטיפול.
"קפיצת" הבוקר בלחץ הדם אינה קשורה בתמותה מוגברת בחולי יל"ד ללא "צניחת" הלילה.
מטרת המחקר מהקבוצה של פרופ' בורשטיין מהדסה היתה לבדוק האם השפעת "קפיצת" הבוקר בלחץ הדם על התמותה הכללית לא תהיה מושפעת מ"צניחת" הלילה. בדיקות ABPM נערכו בעוקבה של 2,627 חולים כאשר "קפיצת" הבוקר הוגדרה כפער בין לחץ הדם הממוצע שעה לאחר ההתעוררות לבין לחץ הדם הממוצע לפני ההתעוררות. החוקרים בדקו את הקשר בין התמותה לבין "קפיצת" הבוקר לפי הגדרות שונות. תוך 22,353 שנות-חיים של מעקב נפטרו 246 חולים. בעיבודים במודלים שונים לחישוב יחס הסיכון נמצא שרק ב"קפיצת" הבוקר שחושבה לפי ההגדרה הנ"ל ניתן היה למצוא קשר לתמותה. יחס הסיכון לתמותה בחולים ש"קפיצת" הבוקר שלהם היתה מעל 12 ממ"כ היה 0.61 (מובהק) לאחר תיקנונים רבים כולל לחץ הדם במשך 24 שעות. בעיבודים קבועים מראש של תתי-קבוצות נמצא שרק בחולים ללא "צניחת" לילה (nondippers) היתה קפיצת הבוקר קשורה בתמותה מופחתת ומובהקת של 51% בניגוד לאלו עם "צניחת" לילה.
Israel S, Israel A, Ben-Dov IZ, Bursztyn M. The morning blood pressure surge and all-cause mortality in patients referred for ambulatory blood pressure monitoring. Am J Hypertens, 2011;24:796-801.
הערת פרופ' יודפת
הממצא העיקרי של מחקר זה הוא שלחולי יל"ד (רובם מטופלים) עם "קפיצת" בוקר גדולה היה סיכון נמוך יותר לתמותה כללית. הממצא המשני היה שהקשר בין "קפיצת" הבוקר לתמותה היה מובהק רק לגבי חולים ללא צניחת לילה. עד היום אין הסכמה בין החוקרים השונים איך מחשבים את "קפיצת" הבוקר ולכן אנו עדים לתוצאות מנוגדות בקשר לסיכון הקרדיו-וסקולרי ולתמותה. במספר מחקרים נמצא קשר מובהק בין "קפיצה" זאת לאירועים קרדיו-וסקולריים ובעיקר לשבץ מוחי כאשר "קפיצת" הבוקר שחושבה היתה בערכים גבוהים פי שניים או שלושה בהשוואה ל"קפיצת" הבוקר ה"מתונה" שחושבה במחקר הנוכחי. במחקרים אחרים היה הממצא הפוך בדומה לממצאי המחקר הנוכחי ובאחרים לא נמצא כל קשר עם התמותה. התוספת הייחודית של מחקר זה היא בממצא שדווקא אנשים ללא "צניחת" לילה שידועה יותר כגורם סיכון קרדיו-וסקולרי אבל עם "קפיצת" בוקר גדולה מוגנים יותר מתמותה מאשר חולים ש"מצניחים" את לחץ הדם בשינה. האם "קפיצת" הבוקר נוצרת כפיצוי על היעדר ה"צניחה" בשינה? לחוקרים לא היה כל מידע על סיבות המוות ולא על גורמי הסיכון השונים של האנשים שנכללו במחקר היות והוא היה רטרוספקטיבי. אין לי ספק שעד שלא תתקבל הסכמה לגבי חישוב "קפיצת" הבוקר נמשיך לקבל תוצאות מנוגדות במחקרים השונים.
שימוש ב – NSAIDs מעלה את הסיכון בעיקר לתמותה קרדיו-וסקולרית בקשישים עם יל"ד ומחלת לב כלילית.
הפירסום מתייחס לעיבוד post hoc של מחקר INVEST (INternational VErapamil Trandolapril Study) שנערך בקרב חולי יל"ד עם מחלת לב כלילית. כל חולה נשאל בכל ביקור האם הוא נוטל NSAIDs באופן קבוע. אלו שדיווחו על שימוש ב – NSAIDs באופן קבוע הוגדרו כ"משתמשים כרוניים" וכל השאר כ"משתמשים לא כרוניים". נקודת הקצה הראשונית היתה התוצא המשולב של תמותה כללית ואירוע כלילי או מוחי שניהם ללא תמותה. לאחר מעקב ממוצע של 2.7 שנים היה שיעור האירועים 4.4 ל – 100 שנות-חולים ב"משתמשים הכרוניים" לעומת 3.7 ב"משתמשים הלא כרוניים" – עלייה מובהקת של 47% בקרב ה"משתמשים הכרוניים". עיקר הפער נבע מתמותה קרדיו-וסקולרית (יחס סיכון מתוקנן ומובהק של 2.26).
Bavry AA, Khaliq A, Gong Y, et al. Harmful effects of NSAIDs among patients with hypertension and coronary artery disease. Am J Med. 2011;124:614-20.
הערת פרופ' יודפת
במחקר INVEST שהיה אקראי וסמוי לנקודת הקצה נמצא שטיפול בווראפאמיל ± פרינדופריל בחולי יל"ד בגיל ממוצע של 65 עם מחלת לב כלילית היה דומה בתוצאותיו (תמותה כללית ואירועים קרדיו-וסקולריים) כמו טיפול באטנולול ± הידרוכלורתיאזיד. בעיבוד הנוכחי נמצא ששימוש כרוני ב – NSAIDs היה קשור בעלייה של 47% בתמותה, באוטם שריר הלב ללא תמותה ובשבץ מוחי ללא תמותה. עלייה ממוצעת זאת מורכבת מעלייה ב – 90% בתמותה הכללית, מעלייה של 126% בתמותה הקרדיו-וסקולרית ומעלייה מובהקת של 66% בסך אירועי אוטם שריר הלב ללא עלייה מובהקת בשבץ מוחי. שליש מהחולים היו מעל גיל 70 וכמחציתם נטלו גם אספירין. ידוע ששימוש ב – NSAIDs מעלה את לחץ הדם והממצא המעניין היה שדווקא ל"משתמשים הכרוניים" היו ערכי לחץ דם ממוצעים נמוכים בבסיס ולאורך כל תקופת המעקב. במחקר The Physicians' Health Study שפורסם בשנת 2003 נמצא שנטילת אספירין ע" גברים ללא מחלה קרדיו-וסקולרית היתה יעילה במניעת אוטם שריר הלב אבל הוספת NSAIDs לפחות במשך 60 יום בשנה העלתה את ההיארעות של אוטם שריר הלב. ההשערה היא ש-NSAIDs מפריעים לעיכוב ה – COX-1 ע"י האספירין בגלל תחרות על הקשירה לאותו אתר. ההצעה למניעת העלייה בשיעור האירועים היא ליטול NSAIDs שאינם סלקטיביים לפחות 30-60 דקות לאחר נטילת האספירין או נטילת אספירין 8 שעות לפחות אחרי נטילת ה – NSAIDs.
רמת ויטמין C בפלסמה נמצאת ביחס הפוך לרמת לחץ הדם
מטרת תת-המחקר הנוכחי כחלק מ - European Prospective Investigation Into Cancer-Norfolk הבריטי היתה לבדוק את הקשר בין רמת ויטמין C בפלסמה כסמן לצריכת ירקות ופירות לבין רמת לחץ הדם הסיסטולי. המחקר מסוג "חתך" נערך בקרב 20,926 אנשים משני המינים בגיל 40-79 (גיל ממוצע 58.5). נמצא יחס הפוך בין רמה גבוהה של וויטמין C לבין לחץ הדם. הסבירות לסבול מיל"ד היתה נמוכה ומובהקת ב – 22% באלו שהיו ברביעון העליון של רמת הוויטמין לעומת אלו ברבעון התחתון לאחר תיקנון לגיל, מגדר, BMI, כולסטרול, מצב רפואי, עישון, פעילות גופנית, צריכת אלכוהול, מעמד חברתי, השכלה, שימוש בתוספות שמכילות ויטמין C ותרופות נגד יל"ד. עיבודים לפי מגדר והוצאת האנשים שנטלו ויטמין C או אלו שטופלו בתרופות נגד יל"ד לא שינו את התוצאה.
Myint PK, Luben RN, Wareham NJ, et al. Association between plasma vitamin C concentrations and blood pressure in the European Prospective Investigation Into Cancer-Norfolk Population-Based Study. Hypertension. 2011 Jul 18. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת:
בתת-מחקר זה נמצא קשר קווי הפוך בין רמת ויטמין C לבין לחץ הדם הסיסטולי ללא כל תלות בגורמי סיכון ביולוגיים, חברתיים ואורחות החיים. לנטילת ויטמין C (כנוגד חימצון) כתוסף לא היתה כל השפעה על לחץ הדם וההשפעה המטיבה נבעה רק מהוויטמין שנצרך באופן טבעי ע"י פירות וירקות. ויטמין C הוא נוגד חימצון חזק ופועל כוואזודילטור בגלל עלייה בזמינות הביולוגית של NO. באחד המחקרים שפורסמו לאחרונה נמצא שטיפול ממושך בוויטמין C בחולדות שיפר את לחץ הדם הכלייתי-וסקולרי ואת העקה החימצונית בחולדות. לעומת זאת, לא נמצאה במחקרים השונים שלנטילה קצרת-טווח של ויטמין C בבני אדם גם במינונים גדולים יש השפעה חיובית על העקה החימצונית, על קשיחות העורקים ועל לחץ הדם. יש להתייחס בזהירות לממצאים בהיות המחקר מסוג "חתך", בגיוס רק כ – 40% מהאוכלוסייה ובאפשרות שמדידות לחץ הדם במרפאה הושפעו בחלקן ע"י תופעת "החלוק הלבן".
לחץ הדם הממוצע הוא אמנם נמוך יותר בקיץ אבל נשאר גבוה יותר או ללא שינוי בזמן השינה.
לסקירה זאת היו 2 מטרות: 1. הערכת ההשפעה ארוכת-הטווח של התערבויות לצימצום צריכת המלח על התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית. 2. לבדוק האם הורדת לחץ הדם היא הסיבה להשפעת התערבויות אלו על התמותה ועל נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות. נכללו בסקירה מבוגרים במחקרים אקראיים עם מעקב של 6 חודשים לפחות, שכללו התערבויות לצימצום צריכת המלח (צימצום הצריכה או עצות לצימצום הצריכה) ונתונים על התמותה והתחלואה הקרדיו-וסקולרית. נמצאו 7 מחקרים מתאימים לקריטריונים. שלושה בנורמוטנסיביים, שניים בחולי יל"ד, אחד באוכלוסיה מעורבת עם וללא יל"ד ואחד באי ספיקת לב. הסיכון היחסי לתמותה הכללית ע"י צימצום במלח היה נמוך אבל לא מובהק הן בחולי יל"ד והן באנשים ללא יל"ד. ממצא דומה היה גם לגבי התחלואה הקרדיו-וסקולרית. לעומת זאת, צימצום בצריכת מלח היה קשור בעלייה מובהקת בתמותה בחולי אי ספיקת לב. צימצום בצריכת מלח היה קשור בירידה בהפרשת נתרן בין 27 ו – 39 ממו"ל/24 שעות וירידה בין 1 ל – 4 ממ"כ בלחץ הדם הסיסטולי.
Taylor RS, Ashton KE, Moxham T, et al. Reduced dietary salt for the prevention of cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jul 6;(7):CD009217.
הערת פרופ' יודפת
ההנחיות המקובלות במרבית הארצות המפותחות הן לצמצם את צריכת המלח בערך מ – 10 ל – 5 גרם ליום. בסקירה סיסטמתית ומטה-אנליזות של 13 מחקרים פרוספקטיביים נמצא שצריכת מלח גדולה קשורה בסיכון מובהק בעיקר לשבץ מוחי. מצד שני, לא נמצא כל קשר בין צריכת מלח לבין כלל האירועים הקרדיו-וסקולריים והתמותה. ההנחה היתה שהורדת לחץ הדם ע"י צריכה מופחתת של מלח תמנע התמותה ואת האירועים הקרדיו-וסקולריים. במספר מחקרים אקראיים נמצא שצימצום בצריכת מלח הוריד את לחץ הדם בירידה קטנה וממוצעת של 1.1 ממ"כ בלחץ הסיסטולי ו – 0.6 ממ"כ בלחץ הדיאסטולי. גם בסקירה הנוכחית לא נמצאה ירידה מובהקת בתמותה הכללית ובאירועים הקרדיו-וסקולריים למרות ירידת לחץ דם ממוצעת של 1 ממ"כ בנורמוטנסיביים ו - 2 עד 4 ממ"כ בחולי יל"ד ואי ספיקת לב. ממצא שלילי זה הוא בניגוד לנתונים אפידמיולוגיים שהראו שירידה של 1 ממ"כ בלחץ הדם לאורך זמן מורידה את התמותה הקרדיו-וסקולרית ב – 5% וירידה של 4 ממ"כ מורידה ב – 20%. הסוקרים לא יכלו להגיע למסקנות מוחלטות בסקירה הנוכחית בגלל מספר אירועים נמוך,הממוצעים היו עם רווחים ברי-סמך רחבים ותוצאות השיטות לצימצום צריכת המלח במחקרים השונים היו יחסית מתונות בהשפעתן על הפרשת המלח ועל לחץ הדם מכדי להשפיע על המחלות הקרדיו-וסקולריות. מצד שני, הם מציינים שהממצאים הם עקביים ותומכים בהנחה שלצימצום בצריכת מלח יש יעילות בחולי יל"ד בנורמוטנסיביים ולכן האתגר לפרקטיקה ולבריאות הציבור הוא למצוא התערבויות יעילות יותר לצימצום צריכת המלח שהן מעשיות ולא יקרות.
צימצום צריכת מלח יעיל יותר מאשר חסימה כפולה של המערכת רנין-אנגיוטנסין בהורדת הפרשת החלבון ולחץ הדם בחולי נפרופתיה שאינה סוכרתית
מטרת המחקר ההולנדי HONEST (for the HONEST (HOlland NEphrology STudy) היתה להשוות השפעת צימצום מלח או הוספת ARB במינון מרבי או שניהם יחד על הפרשת החלבון ולחץ הדם בחולים עם נפרופתיה לא סוכרתית שמטופלים ב – ACEI (ליסינופריל) במינון מרבי. במחקר שהיה רב מרכזי, אקראי, מבוקר ו – crossover נטלו חלק 52 חולים בגיל 18 ומעלה עם הפרשת חלבון מעל 1 גרם ליום תחת מינון של 40 מ"ג ליום של ליסינופריל, עם פינוי קראטינין שווה או מעל 30 מ"ל/דקה ועם לחץ דם מעל 125/75 ממ"כ. כל החולים טופלו בתקופות של 6 שבועות בנוהל אקראי עם ואלסרטן במינון של 320 מ"ג ליום או אינבו כאשר כל אחד היה משולב באופן עקבי או בכלכלה דלת נתרן (המטרה 50 ממו"ל ליום) או בכלכלת נתרן רגילה (המטרה 200 ממו"ל ליום) כולם ברקע של טיפול בליסינופריל לכל אורך המחקר. הטיפול בתרופות היה סמוי ואילו הטיפול ב- 2 כלכלות המלח היה גלוי. נקודת הקצה הראשונית היתה ההשפעה על הפרשת החלבון והשניונית ההשפעה על לחץ הדם. הפרשת הנתרן בכלכלה המצומצמת היתה נמוכה באופן מובהק מהפרשת הנתרן בכלכלה הרגילה (106 ממו"ל לעומת 184 ממו"ל ליום). הממוצע הגיאומטרי של הפרשת החלבון תחת טיפול בליסינופריל עם כלכלה רגילה היתה 1.68 גרם ליום. הוספת ואלסרטן לליסינופריל הורידה את הפרשת החלבון ל – 1.44 גרם ליום (מובהק), הוספת כלכלה דלת מלח הורידה את ההפרשה ל -0.85 גרם ליום (מובהק) והוספת ואלסרטן וכלכלה דלת מלח הורידה את ההפרשה ל – 0.67 (מובהק). הורדת הפרשת החלבון ע"י הוספת כלכלה דלת מלח לליסינופריל היתה גדולה באופן מובהק מהורדת הפרשת החלבון ע"י הוספת ואלסרטן לליסינופריל (51% לעומת 21%) והיתה שווה להורדת הפרשת החלבון ע"י הוספת ואלסרטן וכלכלה דלת מלח לליסינופריל. ממוצע לחץ הדם הסיסטולי היה 134 ממ"כ תחת טיפול בליסינופריל ביחד עם כלכלה רגילה, הוא השתנה מעט בהוספת ואלסרטן (131 ממ"כ מובהק), ירד ל – 123 ממ"כ בהוספת כלכלה דלת מלח וירד ל – 121 ממ"כ בהוספת כלכלה דלת מלח וואלסרטן לליסינופריל (הכל מובהק). הורדת לחץ הדם ע"י הוספת כלכלה דלת מלח היתה באופן מובהק גדולה יותר מאשר ההורדה בהוספת ואלסרטן ושווה לירידת לחץ הדם ע"י הוספת ואלסרטן וכלכלה דלת מלח.
Slagman MC, Waanders F, Hemmelder MH, et al for the HONEST (HOlland NEphrology STudy) Group. Moderate dietary sodium restriction added to angiotensin converting enzyme inhibition compared with dual blockade in lowering proteinuria and blood pressure: randomised controlled trial. BMJ. 2011 Jul 26;343:d4366.
הערת פרופ' יודפת
שלוש תוצאות שהמחברים לא מתייחסים אליהם בתקציר הם מה קרה עם תיפקודי הכליות, עם רמת האשלגן ומה היה שיעור ההיפוטנסיה בשילוב של ACEI עם ARB. רמת האשלגן עלתה ע"י כלכלה דלת מלח או בשילוב של כלכלה דלת מלח ו – ARB. לפי טענת המחברים 15% מהחולים סבלו מרמה נמוכה של אשלגן בבסיס אבל ממוצע רמת האשלגן שהיה 4.6 בבסיס (על רקע של ACEI)) עלה לממוצע של 5.0 בתוספת ARB וכלכלה דלת מלח (ב -10 חולים מעל 5.5. בכ – 30% מהחולים נמצאה עלייה ברמת הקראטינין מעל 1.4 מ"ג/ד"ל. המחברים טוענים ששילוב של ACEI עם ARB לא השפיע באופן מובהק על תיפקודי הכליות. ממצא זה נוגד את ממצאי העיבוד הנפרולוגי של מחקר ONTARGET אליו לא מתייחסים החוקרים שהראו ששילוב שתי התרופות הוריד אמנם את הפרשת החלבון אבל השפיע לרעה על תיפקודי הכליות. במחקר הנוכחי נמצאה החמרה בתיפקודי הכליות בשילוב שתי התרופות רק בהוספת כלכלה דלת מלח שאותה מייחסים המחברים לירידה בלחץ הגלומרולרי. המחברים טוענים גם שאין כל ראייה שירידה זמנית או ממושכת בתיפקודי הכליות היא מזיקה ובמספר מחקרים נמצא שהיא מאיטה את מהירות הדירדור בתיפקודי הכליות בחולים עם נפרופתיה. היפוטנסיה אירעה בקרב 7 חולים או בשילוב שתי התרופות או בשילוב של ACEI עם כלכלה דלת מלח. האם צימצום בצריכת מלח בלבד מוריד את לחץ הדם? ב - Cochrane Database Syst Rev שהבאתי לעיל לא נמצאה לכך עדיין ראייה ברורה. במחקר הנוכחי לא נבדקה השפעה של צימצום מלח בלבד. האם ייתכן שהשפעת צימצום מלח ביחד עם עיכוב המערכת רנין-אנגיוטנסין היא הפיתרון האפשרי להורדה משמעותית בלחץ הדם? נחכה למחקרים נוספים.
תוספת של חלבוני סויה וחלב מורידה את לחץ הדם הסיסטולי בהשוואה לתוספת של פחמימות בחולי יל"ד קל ו"טרום" יל"ד.
מטרת המחקר האמריקאי האקראי, כפול-הסמיות ו - crossover היתה להשוות את השפעת תוספת של חלבוני הסויה והחלב לעומת תוספת של פחמימות על חולים עם "טרום" יל"ד או יל"ד בדרגה 1. במחקר נכללו 352 חולים שחולקו אקראית ל – 3 קבוצות. כל קבוצה טופלה בשלב הראשון למשך 8 שבועות או בתוספת של 40 גרם ליום של חלבון סויה, או 40 גרם חלבון של חלב או 40 גרם של פחמימות. בשלב השני והשלישי לאחר הפסקה של 3 שבועות בין שלב לשלב קיבלה כל קבוצה את התוספת האחרת כך שכל חולה טופל בכל שלושת התוספות. לחץ הדם נמדד 3 פעמים בשני הביקורים בבסיס של כל שלב ובסיומו. תוספת של חלבון סויה הורידה את לחץ הדם הסיסטולי ב – 2 ממ"כ ותוספת של חלבון חלב ב – 2.3 ממ"כ לעומת תוספת הפחמימות (שניהם מובהקים). גם לחץ הדם הדיאסטולי ירד אבל ללא מובהקות. לא נמצא הבדל מובהק בהשפעת חלבון הסויה לעומת השפעת חלבון החלב.
He J, Wofford MR, Reynolds K, et al. Effect of dietary protein supplementation on blood pressure: A randomized, controlled trial. Circulation. 2011 Jul 18. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
ההמלצות המקובלות לדיאטה למניעה או לטיפול ביל"ד כוללות כידוע כלכלה עשירה בפירות וירקות ודלת שומן במוצרי חלב. לעומת זאת, תוצאות מנוגדות נמצאו במחקרים תצפיתיים או מחקרי "חתך" על השפעת חלבוני הדיאטה על לחץ הדם. המחקר הנוכחי שהיה אקראי ומבוקר הוא הראשון שבו נערכה השוואה בהשפעת חלבון צמחי (סויה), חלבון של חלב ופחמימות על לחץ הדם. ההערכה היא שירידה ב – 2 ממ"כ לחץ הדם הסיסטולי יכולה להוריד ב – 6% את התמותה מאירוע מוחי, ב – 4% את התמותה הכלילית וב – 3% את התמותה הכללית. מתוצאות מחקר זה נראה שמקור החלבון (צמחי או חלב) אינו חשוב ושניהם מורידים את לחץ הדם. המחברים מייחסים את ההשפעה החיובית של ירקות עתירי-חלבון לסיבים, לוויטמנים נוגדי החימצון, לאשלגן ולרמה נמוכה של נתרן ושומן. השפעת מוצרי חלב נובעת מרמות גבוהות של אשלגן, סידן ומגנזיום. במספר מחקרים נמצא שריכוזים גבוהים של זרחן וחומצה גלוטמית בסויה וריכוז גבוה של מעכב האנזים המהפך בחלבוני החלב קשורים ביחס הפוך עם לחץ הדם. התוצאות מראות אמנם שתוספות של חלבוני סויה וחלב מורידות או מונעות יל"ד קל אבל השאלה איך מתרגמים זאת לחיי היום יום. האוכל הרגיל מכיל מעט מאד חלבונים שנוסו במחקר הנוכחי. לכל תוספות המזון המיוצרות ע"י חברות המזון אין כל השפעה על הורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי כולל כל נוגדי החימצון למיניהם. השפעת המזון ה"טבעי" נגרמת כנראה מפעולת גומלין מסובכת בין מרכיבי המזון. באופן מעשי היצמדות מבחינה תזונתית לדיאטת DASH בנוסף ליתר השינויים באורחות החיים הם הפיתרון העכשווי למניעה ולטיפול בכל דרגות יתר לחץ הדם.
טיפול התחלתי בשילוב תרופות ביל"ד קשור באיזון ארוך-טווח טוב יותר של לחץ הדם
במחקר במסגרת Cardiovascular Research Network Hypertension Registry האמריקאי נבדק הקשר בין שילוב של תרופות לטיפול ביל"ד חדש (שילוב קבוע או שתי התרופות בנפרד) לבין שיעור האיזון לאחר 12 חודשים. בין 2002 ל – 2007 נרשמו 161,585 חולים עם יל"ד חדש כאשר שיעור המטופלים בשילוב תרופות היה 20.7% בשנת 2002 ועלה ל – 35.8% בשנת 2007. הקשר הסטטיסטי בין השילוב לבין שיעור האיזון נבדק ברגרסיה לוגיסטית רבת-משתנים. שיעור החולים שקיבלו טיפול משולב היה גבוה במיוחד בחולי יל"ד בשלב 2. טיפול משולב תיאזיד/ACEI ו- תיאזיד/דיורטיקה "משמרת" (sparing) אשלגן היוו כ - 90% מהשילובים. הטיפול המשולב היה קשור עם איזון טוב יותר ומובהק של לחץ הדם לאחר תיקנון לגורמים קליניים רלבנטיים כולל הגדלת המינון במעקב וההיענות לטיפול (OR – 1.20 בהשוואה לטיפול בתרופה אחת).
הערת פרופ' יודפת
שילוב של שתי תרופות כטיפול התחלתי ביל"ד בעיקר בשלב 2 ומעלה (או אם לחץ הדם הסיסטולי גבוה ב - 20 ממ"כ מעל התקין) מקובל כבר שנים בארץ כאשר שני השילובים הקבועים שהיו בארץ בשנים המקבילות למחקר הנוכחי היו תיאזיד/ACEI או ARB. בסקירה של Sever ו – Messerli שפורסמה בימים אלו הם מציינים בין השאר ששילוב תרופות כאשר הפנוטיפ אינו ידוע, פועל על שתי מערכות פיסיולוגיות שונות ומוריד טוב יותר את לחץ הדם. בנוסף, הוא נועד לחסום גם את התגובה נוגדת- הוויסות של לחץ הדם כאשר מערכת פיסיולוגית אחת נחסמת ע"י אחת התרופות (Eur Heart J June 22. Epub ahead of print). הם מציינים גם שאין עדיין כל ראייה ששילוב קבוע של תרופות עדיף על שילובם בנפרד. מוזר לי מאד שחלק גדול מהרופאים האמריקאים השתמשו בשילוב של תיאזיד עם חוסמי תעלות הנתרן באפיטל (אמילוריד וטריאמטרן) או עם נוגדי אלדוסטרון שהיחיד שהיה בשימוש בתקופה ההיא היה ספירונולקטון. מעניין גם שהשילוב עם נוגדי תעלות הסידן היה כמעט אפסי למרות שיעילותה של משפחת תרופות זאת ידועה כבר שנים רבות. המחברים "מתנצלים" שהשילוב של ACEI או ARB עם CCB לא היה ידוע בשנות המחקר ואילו תוצאות מחקר ACCOMPLISH פורסמו רק ב – 2008. המחברים לא התייחסו בכלל לתופעות הלוואי למרות שאחת הסיבות לוויכוח הקיים עדיין בין תומכי המונותרפיה ההתחלתית לבין תומכי הטיפול המשולב קשור בקושי לאיתור התרופה שגרמה לתופעות הלוואי.
האם כדי לאבחן יל"ד יש צורך לבצע ABPM?
מטרת המטה-אנליזה היה לבדוק את הדיוק היחסי של מדידת לחץ הדם במרפאה או בבית בהשוואה לניטור האמבולטורי שמשמש כסימוכין לסטנדרד לאבחנת יל"ד. נמצאו אמנם 20 מחקרים רלבנטיים אבל ברובם לא היתה אחידות לגבי סף רמת המעבר לאבחנת יל"ד. רק 7 מחקרים עם מדידות במרפאה ו– 3 עם מדידות בבית עמדו במדדי האיכות וניתן היה להשוותם ישירות עם מדידות הניטור האמבולטורי. הסף שנקבע במחקר בניטור האמבולטורי היה 135/85 ממ"כ. הרגישות והסגוליות הממוצעת לאבחנת יל"ד מעל 140/90 ממ"כ במדידה במרפאה היו 74.6% בעוד שרגישות הממוצעת של מדידה ביתית מעל 135/85 ממ"כ היתה 85.7% והסגוליות רק 62.4%.
Hodgkinson J, Mant J, Martin U, et al. Relative effectiveness of clinic and home blood pressure monitoring compared with ambulatory blood pressure monitoring in diagnosis of hypertension: systematic review. BMJ. 2011;342:d3621.
הערת פרופ' יודפת:
כיום מקובל שניטור אמבולטורי הוא מדוייק יותר בקביעת ערכי לחץ הדם. ניטור זה נמצא גם בקורלציה טובה יותר עם פגיעה באברי מטרה ועם הפרוגנוזה הקרדיו-וסקולרית. ההנחיות המקובלות לביצוע הניטור הן: אבחנה לא ודאית, יל"ד עמיד לטיפול, תנודתיות גדולה בלחץ הדם במשך היממה וחשש מתסמונת "החלוק הלבן". גם מדידות בבית (במידה ומבוצעות במכשיר אמין ובשיטה נכונה) נמצאו בקורלציה טובה יותר עם נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות. מסקנת המטה-אנליזה הנוכחית היא שהרגישויות והסגוליות במדידות במרפאה ובבית אינן מספיקות לאיבחון מדוייק של לחץ הדם. אני מופתע בעיקר מהסגוליות הנמוכה יחסית של מדידות בבית שמשמעותה שדווקא במדידות שנערכות בתנאים נוחים ואשר אמורות ל"נטרל" את אפקט ה"חלוק הלבן" יש איבחון יתר של יל"ד. מצד שני, הסיכון ש"נפספס" אבחנה של יל"ד במרפאה הוא גדול יותר מאשר בבית. מסקנה נוספת מתבקשת היא שכל כמה שהשכיחות של יל"ד באוכלוסייה היא גבוהה יותר (כמו עם עליית הגיל) כך גדול יותר הסיכוי לאבחנה נכונה של יל"ד הן במרפאה והן בבית. קשה להגיע למסקנות מעשיות מתוצאות מטה-אנליזה זאת בגלל מיעוט המחקרים והנתונים ורק במחקר אחד בוצעו המדידות בשלוש השיטות. המחקר עוסק רק באיבחון יל"ד ולא במעקב שהוא ללא ספק עוד יותר מסובך. החוקרים ממליצים על ביצוע ניטור אמבולטורי לכל חולה חשוד ליל"ד באחת או בשתי השיטות האחרות. בשלב הנוכחי המלצה זאת אינה מעשית אם כי ייתכן שהיא מוצדקת מבחינת עלות/יעילות.
אין הבדל בהשפעת שילוב של CCB עם ARB, או עם חוסם בטה או עם תיאזיד על איזון לחץ הדם ועל מניעת אירועים קרדיו-וסקולריים
מטרת המחקר היפאני היתה לבחון מהו השילוב הטוב ביותר של תרופות נגד יל"ד שימנע אירועים קרדיו-וסקולריים. במחקר הפרוספקטיבי, הפתוח אבל סמוי לנקודות הקצה נכללו 3,501 חולים בגיל 40 עד 85 שלא היו מאוזנים במדידות במרפאה. כל החולים טופלו ב – benidipine במינון של 4 גרם ליום (CCB שאין בארץ) וחולקו אקראית לתוספת של או ARB, או חוסם בטה או תיאזיד (לא צויינו אילו תרופות ומה המינון). לאחר מעקב ממוצע של 3.61 שנה לא נמצא כל הבדל מובהק בשיעור איזון לחץ הדם בין שלושת זרועות המחקר שהיה בסביבות 65%. התוצא המשולב של נקודת הקצה הקרדיו-וסקולרית היה 3.7% בהוספת ARB, 4.4% בהוספת חוסם בטה ו – 2.9% בהוספת תיאזיד כאשר יחס הסיכון היה 1.26 בשילוב CCB/ARB ו – 1.54 בשילוב CCB/חוסם בטה בהשוואה לשילוב של CCB/דיורטיקה (כולם לא מובהקים). בעיבוד משני נמצא ששילוב של CCB/תיאזיד הוריד באופן מובהק את ההיארעות של שבץ מוחי עם וללא תמותה ושילוב של CCB/ARB הוריד באופן מובהק את ההיארעות של סוכרת חדשה בהשוואה לשילוב CCB/חוסם בטה.
Matsuzaki M, Ogihara T, Umemoto S, et al. Prevention of cardiovascular events with calcium channel blocker-based combination therapies in patients with hypertension: a randomized controlled trial. J Hypertens 2011; 29:1649–1659.
הערת פרופ' יודפת:
מסקנת החוקרים היתה שאין הבדל במניעת האירועים הקרדיו-וסקולריים בין שילוב של CCB/ARB, או CCB/חוסם בטה או CCB/תיאזיד. מצד שני, כאשר הוסיפו לעיבוד המשני 7 אירועים וסקולריים וכלייתיים נמצאו יותר אירועים מוחיים בזרוע CCB/חוסם בטה בהשוואה לזרוע CCB/תיאזיד ושיעור גבוה יותר של סוכרת חדשה בהשוואה לזרוע CCB/ARB. לי מפריעה העובדה שאין כל פירוט על התרופות שהוספו לנוגדי תעלות הסידן, מה היה מינונם והאם ניתן להוציא מסקנות מהעיבוד המשני לגבי הנחיתות של חוסמי הבטה. מחבר מאמר המערכת טוען שאין לסמוך ולקבל תוצאות מעיבוד משני כאשר נקודת(ות) הקצה הראשונית(ות) אינן מגיעות למובהקות סטטיסטיות כפי שעשו החוקרים במחקר זה. לא נמצאה גם במחקר זה תשובה לשאלה מהי משפחת התרופות נגד יל"ד שיעילה ביותר למניעת האירועים הקרדיו-וסקולריים כפי שלא נמצאה במחקר ALLHAT (לא נמצא כל הבדל בתוצא המשולב הראשוני של תמותה ממחלה כלילית ואוטם שריר הלב ללא תמותה בין כלורתאלידון, אמלודיפין וליסינופריל). מצד שני, במחקר LIFE נמצא שטיפול מבוסס- לוסרטן הוריד את התוצא המשולב של נקודת הקצה הקרדיו-וסקולרית הראשונית ב – 13% (כולל ירידה של 25% באירועים המוחיים) לעומת הטיפול מבוסס-אטנולול. במחקר ASCOT הוריד הטיפול מבוסס-אמלודיפין (± פרינדופריל ותיאזיד) את סך האירועים הקרדיו-וסקולריים ב – 26%, את האירועים המוחיים ב – 23% ואת התמותה הכללית ב – 11% לעומת הטיפול מבוסס-אטנולול (± פרינדופריל ותיאזיד). לאור תוצאות 2 המחקרים האחרונים אני מסכים עם הנחיות ה – NICE הבריטיות שאין לטפל בחוסמי בטה (לפחות באלו ללא תכונה ואזודילטורית) כתרופות הקו הראשון אם אין לכך התוויה משכנעת.
הפרוגנוזה הטובה ביותר לאחר אירוע מוחי איסכמי חד נקבעת לא רק ע"י ערכי לחץ דם ההתחלתיים אלא גם מהכיוון ומידת השינוי ב – 24 עד 48 השעות לאחר האירוע.
המחקר השוויצרי מבוסס על נתונים פרוספקטיביים שנאספו בין השנים 2003 עד 2009 ב - Acute STroke Registry and Analysis of Lausanne (ASTRAL). במחקר נבדקה הפרוגנוזה לאחר 3 חודשי מעקב לאחר אירוע מוחי איסכמי חד תוך התייחסות לערכי לחץ הדם מיד לאחר האירוע ולהשפעת הכיוון (עלייה או ירידה בלחץ הדם) ומידתו תוך 24 עד 48 שעות לאחר התרחשותו. תוצאה לא טובה לאחר 3 חודשי מעקב הוגדרה כניקוד גבוה מ- 2 במדד מותאם של Rankin ( 1 ללא כל תסמינים ועד 5 עם נכות חמורה, ריתוק למטה, ללא שליטה על הסוגרים ועם פיקוח סעודי צמוד). הפרוגנוזה היא טובה אם לחץ הדם ההתחלתי שהוא לרוב גבוה יורד במידה ניכרת אבל בהדרגה (ללא כל טיפול) בהמשך 24 עד 48 שעות הבאות. פרוגנוזה טובה קיימת גם כאשר לחץ הדם ההתחלתי הוא נמוך והוא עולה תוך המעקב בחולים שלא סבלו מיל"ד לפני האירוע. הפרוגנוזה לא היתה טובה בחולים עם יל"ד מטופל תרופתית לפני האירוע שלחץ דמם מיד לאחר האירוע היה נמוך.
Ntaios G, Lambrou D, Michel P. Blood pressure change and outcome in acute ischemic stroke: the impact of baseline values, previous hypertensive disease and previous antihypertensive treatment. J Hypertens 2011; 29:1583–1589.
הערת פרופ' יודפת:
הוויכוח שעדיין לא תם נסוב על השאלה האם להוריד את לחץ הדם שהוא לרוב גבוה באירוע מוחי איסכמי חד. עלייה חדה בלחץ הדם כתגובה מידית לאחר האירוע המוחי יכולה להיגרם מתגובת דחק שמפעילה את המערכת הנוירו-אנדוקרינית, מנזק למרכזים האוטונומיים במוח ומעליית הלחץ תוך גולגולתי. במצב רגיל, מערכת הוויסות העצמית של המוח שומרת על זרימת דם קבועה בטווח רחב של שינויים בלחץ הדם. המערכת הזאת נפגעת באירוע מוחי ואחת הדילמות הטיפוליות היא האם הורדת לחץ הדם לא תפריע לזרימת הדם באיזור שנפגע. בחלק גדול מהמקרים יורד לחץ הדם ההתחלתי הגבוה באופן ספונטני במשך מספר ימים. במחקר הנוכחי היתה המטרה העיקרית לבדוק מה קורה עם החולים שסבלו מיל"ד לפני האירוע ולא קיבלו טיפול ובחולים שכן קיבלו טיפול. הממצאים הראו שלחץ זילוף הדם לאיזור הפגוע ומכאן הפרוגנוזה קשורים בגובה לחץ הדם מיד לאחר האירוע כאשר הוא גבוה (אבל לא מאד) ויורד בהדרגה תוך היומיים הבאים. מצד שני, ללחץ דם גבוה בחולי יל"ד ללא טיפול תרופתי אין השפעה פרוגנוסטית משמעותית היות וחולים אלו יכולים לשאת עלייה חדה בלחץ הדם מיד לאחר האירוע טוב יותר מאלו ללא יל"ד לפני האירוע. פרוגנוזה טובה פחות נמצאה בחולי יל"ד מטופלים תרופתית לפני האירוע שאינם "מעלים" את לחץ הדם מיד אחרי האירוע ולחץ דמם הסיסטולי נמוך מ – 110 ממ"כ. למנגנון שקשור בממצאים אלו אין הסבר. אינני מתכוון להיכנס לדיון בשאלה האם יש להוריד את לחץ הדם. ב"חידושים" בחודש מרץ השנה הבאתי את תוצאות המחקר הסקנדינבי SCAST שבו לא נמצאה כל השפעה בהורדת לחץ הדם ע"י קנדסרטן על נקודות הקצה הווסקולריות ועל התיפקוד לאחר 6 חודשים. בדיון שם התייחסתי לשאר המחקרים ולהנחיות בשטח זה.