חידושים ועדכונים אוגוסט 2010
מאת פרופ' יאיר יודפת
ערכי לחץ דם סיסטולי בחולי סוכרת מסוג 2 מראים ירידה מתמשכת בסיכון הכלילי ובסיכון לשבץ מוחי מ – 130 ממ"כ ועד 110 ממ"כ. מעקב במרשם הסוכרת הלאומי בשוודיה.
מטרת המחקר התצפיתי היתה להעריך את הקשר בין ערכי לחץ הדם הסיסטולי בחולי סוכרת מסוג 2 לבין מחלת לב כלילית עם וללא תמותה, לשבץ מוחי ולמחלה קרדיו-וסקולרית. נכללו במחקר 12,677 חולי יל"ד בגיל 30-75, שנכללו במרשם הסוכרת הלאומי השוודי, שהיו מטופלים בתרופות נגד יל"ד (לא ידוע אלו אבל רובם טופלו בחוסמי המערכת רנין-אנגיוטנסין בשילוב עם תרופות נוספת) וללא סיפור בעבר של אי ספיקת לב. לאחר מעקב של 5 שנים נמצא שעקומות הסיכון למחלה כלילית ולשבץ עלו בהדרגה בהתאם לערכי לחץ הדם בבסיס או לאחר המעקב בכלל החולים (במודל של Cox), ובשתי תת-קבוצות של אלו שהיו ללא או עם היסטוריה של מחלה קרדיו-וסקולרית. לא נמצאה כל צורה של עקומת J גם בערכים הנמוכים של לחץ הדם הסיסטולי עד ערכי לחץ דם של 110 ממ"כ. יחס הסיכון לכל עלייה של 10 ממ"כ בממוצע לחץ הדם הסיסטולי (לאחר 5 שנות מעקב) היה מובהק הן למחלה כלילית (1.08) והן לשבץ מוחי (1.20) לאחר תיקנון למאפיינים קליניים וגורמי סיכון מסורתיים. לחץ דם סיסטולי לפחות 140 ממ"כ הראה עלייה מובהקת של 37% בסיכון למחלה כלילית, 86% לשבץ מוחי ו – 44% למחלה קרדיו-וסקולרית בהשוואה לממוצע לחץ הדם הסיסטולי המעודכן של 110-129 ממ"כ. גם ערכי לחץ הדם הסיסטולי של 130-139 ממ"כ הראו עלייה לא מובהקת בסיכון לנקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות. בחולים שלחץ הדם הבסיסי שלהם היה 110-129 ממ"כ נמצאה עלייה בסיכון הכלילי והקרדיו-וסקולרי עם ירידה נוספת בלחץ הדם הסיסטולי לאחר המעקב של 5 שנים עם יחס סיכון מובהק של 1.77 ו – 1.73 בהתאם, אלא שיחס סיכון זה למחלה כלילית, שבץ מוחי ומחלה קרדיו-וסקולרית ירד במידה ניכרת בערכים גבוהים יותר של לחץ הדם הסיסטולי הבסיסי.
Cederholm J, Gudbjornsdottir S. Eliasson, B, et al; on behalf of the NDR. Systolic blood pressure and risk of cardiovascular diseases in type 2 diabetes : an observational study from the Swedish national diabetes register. J Hypertens 2010 July 21 [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
השאלה עד כמה ניתן להוריד את לחץ הדם הסיסטולי בחולי יל"ד עם או בלי סוכרת מסוג 2 נמצאת עד היום בוויכוח בעקבות תוצאות מחקרי ההתערבות שפורסמו לאחרונה. במחקר הנוכחי שהוא תצפיתי אבל מבוסס על מעקב של 5 שנים נמצא שחולי סוכרת מסוג 2 שמטופלים נגד יל"ד מראים ירידה מתמשכת בסיכון למחלה כלילית ושבץ מוחי מערכי לחץ דם סיסטולי של 130 ממ"כ ועד 110 ממ"כ. יתרה מכך, המשמעות של מחקר זה היא שערכי לחץ דם מתחת ל – 140 ממ"כ אמנם מורידים מאד את הסיכון למחלה כלילית ושבץ מוחי, אלא שאין כל הבדל מובהק בהורדת הסיכון בין ערכי לחץ דם סיסטולי מתחת ל – 130 ממ"כ לבין ערכי לחץ דם בין 130-139 ממ"כ. ממצא בולט במיוחד היה שערכי לחץ דם מתחת ל – 130 ממ"כ בבסיס היו קשורים בסיכון גבוה למחלה כלילית וקרדיו-וסקולרית כאשר נמצאה ירידה נוספת בלחץ הדם בסוף המעקב. מצד שני, ערכי לחץ דם של לפחות 140 ממ"כ היו קשורים בסיכון מובהק לעלייה במחלה כלילית, שבץ מוחי ומחלה קרדיו-וסקולרית אבל בירידה גדולה בסיכון כאשר לחץ הדם הסיסטולי שנמצא לאחר המעקב היה נמוך יותר.
בניגוד לממצאי מחקר ONTARGET שבו נכללו חולים עם סיכון גבוה (49% עם מחלה כלילית קודמת ו – 38% עם סוכרת) שבו נמצאה עקומת J בסיכון בערכי לחץ הדם סביב 130 ממ"כ לכל נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות פרט לשבץ מוחי (Sleight P, et al. J Hypertens 2009;27:1360–1369.), לא נמצאה במחקר הנוכחי עקומת J בסיכון למחלה כלילית או שבץ מוחי בערכי לחץ הדם בבסיס או לאחר המעקב אפילו בחולים עם היסטוריה קרדיו-וסקולרית. במחקר ADVANCE נמצאה ירידה בסיכון המיקרו-מקרו-וסקולרי ע"י טיפול נגד יל"ד בחולי סוכרת בהורדת לחץ הדם מתחת ל – 135 ממ"כ בהשוואה ללחץ דם סביב 140 ממ"כ (ADVANCE Collaborative Group. Lancet 2007;370:829–840.). במחקר ACCORD- BP (חולי סוכרת בסיכון גבוה, 34% עם מחלה קרדיו-וסקולרית בעבר) לא נמצא הבדל בסיכון הקרדיו-וסקולרי בין ערכי לחץ דם סיסטולי פחות מ – 120 ממ"כ או ערכי לחץ דם מתחת ל – 140 ממ"כ (The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010;362:1575–1582). הממצאים במחקר הנוכחי דומים לממצאי ACCORD- BP ולעיבוד post-hoc של מחקר INVEST (Cooper-Dehoff RM, JAMA. 2010;304:61-8.) בו לא נמצא הבדל מובהק בין סך האירועים הקרדיו-וסקולריים בממוצע לחץ הדם אחרי המעקב בין ערכים של 123 ו – 136 ממ"כ. בהנחיות המעודנות של החברה האירופית ליל"ד שפורסמו בסוף 2009 מומלץ להוריד את לחץ הדם הסיסטולי גם בחולי סוכרת מתחת ל – 140 ממ"כ מבלי לנקוב עד כמה להוריד. לצערי, יצאתי מבולבל מכל תוצאות המחקרים הנ"ל וכבר לא ברור לי האם קיימת עקומת J או לא? האם לא להתרגש אם לחץ הדם הסיסטולי בחולי סוכרת יורד עד 110 ממ"כ? האם מבחינה מעשית זה בכלל רלבנטי כאשר בשיעור ניכר של חולי סוכרת איננו מצליחים להוריד את לחץ הדם מתחת ל – 140 ממ"כ?
לא נמצא כל הבדל באירועים הקרדיו-וסקולריים ע"י הורדת לחץ הדם הסיסטולי מתחת או מעל 140 ממ"כ בחולי יל"ד סיסטולי בדיד בקשישים יפאנים.
מטרת המחקר הפרוספקטיבי, האקראי, הפתוח אבל סמוי לתוצאות בשם VALISH (Valsartan in Elderly Isolated Systolic Hypertension) שבו נכללו 3,260 קשישים בגיל 70-84 עם ערכי לחץ דם סיסטולי בדיד (בין 160 ל – 199 ממ"כ) היתה לבדוק האם איזון לחץ הדם במרפאה לערך מתחת ל – 140 ממ"כ יהיה עדיף על איזון בין 140 ל – 140 ממ"כ מבחינת הפרוגנוזה הקרדיו-וסקולרית. הטיפול ההתחלתי היה ע"י ואלסרטן במינון של 40-80 מ"ג שניתן להגדיל עד 160 מ"ג ולהוסיף תרופות אחרות כדי לאזן את המשתתפים ליעד המתוכנן. לאחר ממוצע של 3 שנים היה ממוצע לחץ הדם בזרוע הטיפול "ההדוק" 136.6 ממ"כ לעומת 142 ממ"כ בזרוע האיזון ה"מתון". לא נמצא כל הבדל מובהק בסך האירועים הקרדיו-וסקולריים בין שתי הזרועות (10.6 ל – 1,000 שנות חיים לעומת 12).
Ogihara T, Saruta T, Rakugi H, et al. Target blood pressure for treatment of isolated systolic hypertension in the elderly: valsartan in elderly isolated systolic hypertension study. Hypertension. 2010;56:196-202.
הערת פרופ' יודפת
כ – 70% מהקשישים סובלים מיל"ד סיסטולי בדיד. במטה-אנליזה של 8 מחקרים נמצא שטיפול בחולי יל"ד סיסטולי בדיד מעל גיל 60 הוריד את התמותה הקרדיו-וסקולרית ב – 13%, את התמותה הכללית ב – 18%, את סך הסיבוכים הקרדיו-וסקולריים ב – 26%, את השבץ המוחי ב – 30% ואת האירועים הכליליים ב – 23% (Staessen JA et al. Lancet. 2000; 355: 865–872). ההנחיות הקיימות מציעות להוריד את לחץ הדם מתחת ל – 140 ממ"כ אלא שהראיות לכך הן מועטות ואינן משכנעות. במחקר הנוכחי לא נמצא כל הבדל באירועים הקרדיו-וסקולריים ולא באי ספיקת הכליות בין חולים שלחץ דמם ירד בטיפול מתחת ל – 140 ממ"כ לבין אלו שלחץ דמם אוזן בין 140 ל – 150 ממ"כ. יש להתייחס לממצאים אלו בזהירות היות ולחצי הדם נמדדו רק במרפאה, משך המעקב היה קצר ונעשה שימוש מועט בדיורטיקה (כ – 12%). במחקר האיטלקי Cardio-Sis נמצא שטיפול שהוריד את לחץ הדם מתחת ל – 130 ממ"כ היה יעיל יותר בהורדת ה – LVH (כנקודת הקצה הראשונית) בהשוואה להורדת לחץ הדם מתחת ל – 140 ממ"כ (Verdecchia P et al. Lancet. 2009; 374: 525–533). המצב בשלב הנוכחי הוא שאף אחד מתוצאות מחקרי ההתערבות מספק ראיות מוצקות מהו יעד הורדת לחץ הדם הסיסטולי בקשישים. ברור שהסיכון המוחלט בקשישים הוא גבוה בהשוואה לצעירים בעיקר, כאשר יש גם מחלות מלוות וגורמי סיכון אחרים. יש צורך במחקרים נוספים שיתבססו על ניטורים אמבולטוריים כדי לברר מהו יעד המטרה בהורדת לחץ הדם הסיסטולי הבדיד בקשישים.
האם תיפקוד אנדותל לקוי מחמיר את תיפקוד הכליות בחולי יל"ד?
מטרת המחקר האיטלקי היתה לבדוק את השפעת תיפקוד האנדותל על eGFR בחולי יל"ד. נכללו במחקר הפרוספקטיבי 500 חולי יל"ד ללא סיבוכים וללא טיפול עם רמת קראטינין מתחת ל – 1.5 מ"ג/ד"ל. תיפקוד האנדותל נבדק ע"י פלתיסמוגרפיה בזמן הזלפת אצטילכולין וסודיום ניטרופרוסיד לעורק. במעקב ממוצע של 92 חודשים נמצאה ירידה ממוצעת של 1.49 ברמת ה – eGFR ללא הבדל מובהק בין גברים ונשים. ירידה זאת היתה בקורלציה מובהקת לזרימת הדם בזרוע לאחר גירוי עם אצטילכולין, לרמת הקראטינין וללחץ הדם הסיסטולי. זרימת הדם בזרוע ולחץ הדם הסיסטולי היו קשורים לשינוי ברמת ה – eGFR גם לאחר רגרסיה רבת-משתנים. בממוצע, שינוי של 0.37 מ"ל/דקה ב – eGFR היה קשור בשינוי של 100% בזרימת הדם בזרוע ו – 0.1 מ"ל/דקה היה קשור בשינוי של 10 ממ"כ בלחץ הדם הסיסטולי כלומר –הרחבת העורקים ע"י אצטילכולין ולחץ הדם הסיסטולי היו קשורים בירידה ב – eGFR לאחר תיקנון לגורמי סיכון קרדיו-וסקולריים אחרים וטיפול ביל"ד.
Perticone F, Maio R, Perticone M, et al. Endothelial dysfunction and subsequent decline in glomerular filtration rate in hypertensive patients. Circulation. 2010;122:379-84.
הערת פרופ' יודפת
ירידה בתיפקוד הכלייתי קשורה בעלייה בתחלואה ובתמותה הקרדיו-וסקולרית. כידוע, גורמי הסיכון לירידה בתיפקוד הכלייתי הם יל"ד, סוכרת, דיסליפידמיה והשמנה. לאנדותל יש תפקיד הגנתי כנגד הטרשת בין השאר בדיכוי ההידבקות של הכדוריות הלבנות, בעיכוב הנדידה והשיגשוג של תאי השריר החלק בכלי הדם והיצמדות הטסיות. ליקוי בתיפקוד האנדותל מאבד את יכולתו להגנת המערכת הווסקולרית מפני טרשת וקרישת הדם. במחקר הנוכחי נמצא שליקוי בתיפקוד האנדותל מחמיר את ההידרדרות בתיפקוד הכלייתי בחולי יל"ד. השאלה היא האם טיפול לשיפור בתיפקוד האנדותל ע"י חוסמי המערכת רנין-אנגיוטנסין יאט את ההידרדרות בתיפקוד הכלייתי? מה שלא נבדק במחקר הזה היא השאלה האם את עיכוב הדירדור בתיפקוד הכלייתי ניתן למנוע לא רק באיזון נמרץ של לחץ הדם אלא גם בהתערבויות אחרות שמשפרות את תיפקוד האנדותל כמו שינויים באורחות החיים, טיפול בדיסליפידמיה והפסקת עישון.
מדד החזר גל לחץ הדם (wave reflection) הוא חזאי בלתי תלוי בגורמי הסיכון המקובלים לאירועים קרדיו-וסקולריים עתידיים בחולי יל"ד מטופלים – עיבוד נוסף ממחקר ASCOT
מטרת העיבוד הנוכחי היתה לבדוק האם קיים קשר בין עצמת מדד גל החזר לחץ הדם לבין האירועים הקרדיו-וסקולריים והאם הוא קשור בעליית העומס בחדר השמאלי. בתת המחקר של ASCOT נטלו חלק 259 חולי יל"ד כשנה לאחר תחילת הטיפול שלחץ דמם נבדק בזרוע ובעורק התרדמה. הם עברו גם בדיקה על-קולית של עורק התרדמה, אקו-לב, כימיה של הדם, עיבוד של עצמת הגל לחישוב מדד החזר הגל (להלן – WRI), יחס בין לחצי השיא קדימה ואחורה ומדד האוגמנטציה. במעקב ממוצע של 5.9 שנים היו 33 אירועים קרדיו-וסקולריים. נמצאה קורלציה בין WRI, הלחצים קדימה ואחורה ומדד האוגמנטציה. WRI נמצא כחזאי מובהק לאירועים הקרדיו-וסקולריים (יחס סיכון של 2.10) במודל ללא תיקנון. בעיבוד רב-משתנים נמצא שהקשר הזה לא היה קשור בערכי לחץ הדם. עצמת מדד ה- WRI היתה קשורה בעליית מדד מסת החדר השמאלי ועלייה ברמת הפפטיד הנטריורטי מסוג B לאחר תיקנון לגיל ומין ללא כל קשר ללחץ הדם או גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים אחרים.
Manisty C, Mayet J, Tapp RJ, et al; ASCOT Investigators. Wave reflection predicts cardiovascular events in hypertensive individuals independent of blood pressure and other cardiovascular risk factors: an ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcome Trial) substudy. J Am Coll Cardiol. 2010;56:24-30.
הערת פרופ' יודפת
במחקר ASCOT (Anglo Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) שהיה רב-מרכזי, פרוספקטיבי, אקראי ומבוקר שבו נכללו כידוע למעלה מ – 19 אלף חולי יל"ד נמצא שטיפול מבוסס-אמלודיפין מנע יותר אירועים קרדיו-וסקולריים גדולים מאשר טיפול מבוסס-אטנולול (Dalhof B, et al. Lancet 2005;366:895–906). בתת-מחקר זה נמצא שהטיפול מבוסס-האמלודיפין היה קשור בערכי לחץ דם מרכזיים נמוכים יותר ובירידה בהחזר הגל. ממצא זה העלה את ההשערה שיתכן שממצא אחרון זה היה הגורם לשיעור הנמוך של האירועים הקרדיו-וסקולריים בטיפול מבוסס-האמלודיפין. צורת הגל של לחץ הדם נקבעת באינטראקציה בין החדר השמאלי לבין המערכת העורקית. הגורמים שאחראים לצורת הגל אינם ברורים לחלוטין אבל מקובל שהחזר הגל מתייחס למאפיינים רבים של הלחץ וזרימת הגלים. במחקר הנוכחי נמצא שעלייה בהחזר הגל קשורה בעומס מוגבר על החדר השמאלי ובסיכון מוגבר לאירועים קרדיו-וסקולריים בחולי יל"ד מאוזנים ללא כל קשר לגורמי סיכון אחרים. ממצא זה מחזק הנחות קודמות שהורדת החזר הגל היא אחת ממטרות הטיפול ושקיים שוני בין התרופות נגד יל"ד בהשפעתן על עצמת גל ההחזר (השפעה טובה לאמלודיפין ולשילוב של פרינדופריל/אינדאפאמיד).
קונפליקטים בין-אישיים הם חזאים ליל"ד ממוסך (masked).
מטרת המחקר האמריקאי היתה לבדוק את הקשר בין קונפליקטים בין-אישיים לבין יל"ד ממוסך בקהילה עירונית. במחקר נכללו 240 אנשים (שחורים או ממוצא לטיני, ללא טיפול, בגיל ממוצע של 36 מהם 63% נשים) עם ערכי לחץ דם סיסטולי שווים או מתחת ל – 120 ממ"כ (ממוצע של 3 מדידות במכשיר אוסצילומטרי). בוצע רישום ביומן אלקטרוני לניקוד הקונפליקטים הבין-אישיים (כמו תחושה שטופלו בצורה לא הוגנת או תחושה לא טובה במגעים חברתיים) בסולם של 1-100. כל המשתתפים נבדקו ע"י ABPM והוגדרו כסובלים מיל"ד ממוסך אם ערכי לחץ הדם היו שווים או מעל 135 ממ"כ בלחץ הסיסטולי או שווים או מעל 85 ממ"כ בלחץ הדיאסטולי. 21% נמצאו כסובלים מיל"ד ממוסך בצורה ניכרת עם שיעור גבוה יותר בקרב גברים. ניקוד תחושת הקונפליקטים הבין אישיים מעל 30 היה חזאי מובהק ועצמאי ליל"ד ממוסך לאחר עיבוד ברגרסיה לוגיסטית.
Schoenthaler AM, Schwartz J, Cassells A, et al. Daily interpersonal conflict predicts masked hypertension in an urban sample. Am J Hypertens. 2010 Jul 8. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
יל"ד ממוסך מוגדר כלחץ דם תקין במדידה במרפאה לעומת ערכים גבוהים בניטור אמבולטורי או במדידות ביתיות. לפי נתונים שונים שכיחותו נעה בין 9-23% (ממוצע 10%) והוא נחשב כטרום יל"ד כרוני וקשור בדרגות שונות של תמותה ותחלואה כלילית בדומה לסיכון בחולי יל"ד ממושך. קשה לאבחן יל"ד ממוסך היות והרופא שמוצא לחץ דם תקין במדידה במרפאה לא יפנה מטופל זה לניטור אמבולטורי או ימליץ על קניית מכשיר למדידת לחץ הדם בבית. במחקרים השונים נמצאו מספר גורמי סיכון ליל"ד ממוסך כמו גיל צעיר, גברים, שמנים, אורח חיים בלתי תקין, סוכרת ומחלה כלילית. הממצאים במחקר הנוכחי מוסיפים לנו עוד גורם סיכון ליל"ד ממוסך – חשיפה לאירועי עקה (stress) במגעים היום-יומיים עם בני אדם אחרים כמו בעבודה, בשירותים השונים, עם שכנים וכו'. אין ספק ששיעור של 21% של יל"ד ממוסך באוכלוסייה שנבדקה הוא גבוה וניתן אולי להסבר בגלל מוצאם ה"נחות" אם כי ניתן בהחלט לסמוך על הניקוד שנתנו היות ו – 81% מהם סיימו תיכון כאשר מתוכם רבים היו גם עם השכלה על-תיכונית. הממצא חשוב מאד לרופאי המשפחה שאמונים על התייחסות להשפעות נפשיות-חברתיות של מטופליהם וחשוב שיהיו מודעים לממצא במחקר זה. המעבר למדידות ביתיות יכול לעזור באיבחון יל"ד ממוסך בעיקר באותם חולים שחשופים למצוקות הנפשיות בחיי היום יום.
גברים רזים עם יל"ד ללא טיפול תרופתי סובלים מתנגודת לאינסולין לעומת אנשים ללא יל"ד עם פיזור שומן בטני דומה.
מטרת המחקר הסלובקי היה לבדוק את הרגישות לאינסולין, שומני הדם וריכוז האדיפוציטים בהקשר לפיזור השומן הבטני בקרב 27 גברים צעירים (גיל ממוצע 20), רזים (BMI ממוצע 22.9) ללא טיפול תרופתי לעומת 15 נורמוטנסיביים דומים בגיל וב – BMI. כולם עברו מבחן העמסת סוכר דרך הפה ותוך ורידי בימים שונים בסדר אקראי. חולי יל"ד סבלו בצורה מובהקת מרמת אינסולין גבוהה בצום, מרמה גבוהה יותר של חומצות שומניות ללא אסטריפיקציה ורמה גבוהה יותר של plasminogen activator inhibitor factor 1 בהשוואה לגברים ללא יל"ד. בחולי יל"ד נמצאה ירידה מובהקת ברגישות לאינסולין, תגובה מוגברת ומובהקת לשני סוגי העמסת הסוכר וערכים גבוהים עדיין אמנם בגבולות התקין של אינסולין של רמת הגלוקוזה בהעמסת סוכר פומית לעומת נורמוטנסיביים וזאת למרות, פיזור שומן בטני דומה שנבדק ב – MRI.
Penesova A, Cizmarova E, Belan V, et al. Insulin resistance in young lean male subjects with essential hypertension. J Hum Hypertens. 2010 Jul 15. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
יל"ד בצעירים בדומה למבוגרים יותר, מופיע ביחד עם מאפייני התסמונת המטבולית כמו משקל יתר/השמנה, היפראינסולינמיה, תנגודת לאינסולין ודיסליפידמיה. במחקרים קודמים נמצא שיל"ד בגיל המבוגר מתחיל כבר בגילים המוקדמים של החיים. כל המחקרים עד עתה נערכו בילדים ומתבגרים עם עודף משקל או שמנים, כאשר התנגודת לאינסולין הושפעה בנוסף גם מחלוקת השומן בגוף, מהגיל, מהטיפול נגד יל"ד, מהיעדר פעילות גופנית וממחלות מלוות. למרות זאת, עלייה בתנגודת לאינסולין, ברמת השומנים ובלחץ הדם נמצאה גם במתבגרים ללא כל הגורמים הנ"ל. במחקר הנוכחי שהוא הראשון שבו נבדקו מאפיינים מטבוליים שונים נמצא שבצעירים עם משקל תקין שאובחנו לאחרונה כסובלים מיל"ד קיימת הפרעה ניכרת ברגישות לאינסולין שגורמת להיפראינסולינמיה לעומת צעירים ללא יל"ד שדומים להם בגיל, משקל, ופיזור השומן הבטני. ממצא זה תומך בהשערה שהתנגודת לאינסולין היא אחת הגורמים האטיולוגיים להתפתחות יל"ד.
אמלודיפין יעיל יותר מלוסרטן בהורדת לחץ הדם בבוקר בטיפול חד-יומי בחולי יל"ד
בתת-מחקר של המחקר היפאני HOSP (Hypertension Control Based on home systolic pressure) נערך מעקב בן 5 שנים ב- 80 חולי יל"ד בו נערכה השוואה בהשפעת איזון קפדני של לחץ הדם הסיסטולי בבוקר (מתחת ל- 130 ממ"כ) לעומת איזון מתון (130-139 ממ"כ) תוך כדי טיפול מבוסס-אמלודיפין (עד 10 מ"ג) לעומת טיפול מבוסס-לוסרטן (עד 100 מ"ג). שתי התרופות ניטלו בבוקר. ניתן היה להוסיף דיורטיקה וחוסמי אלפה ובטא. לחץ הדם הממוצע (לפי מדידות ביתיות) בזרוע הטיפול הקפדני לאחר 5 שנים היה 126 ממ"כ לעומת 135 ממ"כ בטיפול המתון. בזרוע הטיפול הקפדני ומטופלי הלוסרטן נדרשו יותר שילובי תרופות לאיזון לחץ הדם מאשר בטיפול המתון או בטיפול מבוסס-האמלודיפין.
Kawano Y, Horio T, Kamide K, et al. Blood pressure and medication during long term antihypertensive therapy based on morning home SBP in hypertensive patients: Hypertension Control Based on Home Systolic Pressure (HOSP) substudy. Clin Exp Hypertens. 2010;32:239-43.
הערת פרופ' יודפת
איזון לחץ הדם נעשה תוך התחשבות במדידות הביתיות של החולים (3 מדידות עם הקימה בבוקר ו – 3 מדידות לפני השינה). במחקרים קודמים נמצא שמדידת לחץ הדם בבית קשורה יותר בפגיעה באברי מטרה ולפרוגנוזה קרדיו-וסקולרית מאשר המדידות במרפאה במשך שעות היום. במחקר HOSP הכללי נבדקת השפעת הטיפול בהורדת לחץ הדם לשתי רמות על הפרוגנוזה הקרדיו-וסקולרית. בתת-מחקר זה הצליחו במרבית החולים לאזן את לחץ הדם בהתאם לשתי הרמות שהוגדרו כאשר בזרוע האמלודיפין נדרשה פחות תוספת תרופות מאשר בזרוע הלוסרטן לאיזון לחץ הדם בבוקר עם איזון דומה בערב. החוקרים קושרים את השפעתו הטובה יותר של האמלודיפין שניטל בבוקר על ערכי לחץ הדם שנמדד למחרת בבוקר במחצית-חיים ארוכה יותר (33-50 שעות) לעומת מחצית חיים קצרה בהרבה של הלוסרטן (4-5 שעות). מצד שני, לוסרטן נמצא כיעיל יותר בהגנה על הכליות כאשר בתת-מחקר נוסף של HOSP נמצאה ירידה מובהקת בהפרשת החלבון בשתן שלא נמצאה בטיפול ע"י אמלודיפין. לדעתי, התוצאות הסופיות של מחקר זה תהיינה הרבה יותר אמינות מתוצאות מחקרי ACCORD ו – INVEST בגלל הסתמכותם על מדידות ביתיות של לחץ הדם ולא על המדידות שנערכו במרפאה.
האם הדור חדש של CCBs מסוג N/L שמפעיל פחות את המערכת רנין-אנגיוטנסין מאשר הסוג L הקונבנציונלי יהיה יעיל יותר גם בשיפור הפרוגנוזה הקרדיו-וסקולרית והכלייתית?
מטרת מחקר היפאני היתה להשוות את מידת הפעלת המערכת רנין-אנגיוטנסין ע"י CCB הדיהידרופירידיני מסוג N/L לבין ה-CCB הקונבנציונלי מסוג L בחולי יל"ד. במחקר נטלו חלק 110 חולי יל"ד (זכר/נקבה – 46/64, גיל ממוצע 66, לחץ דם סיסטולי ממוצע 162/93, קראטינין – 0.77, PRA – 0.65, AI – 70.5, AII – 5.2, אלדוסטרון – 76.3 והפרשת חלבון בשתן – 108). החולים טופלו בשיטת cross-over או באמלודיפין (סוג L) או ב- cilnidipine (סוג L/N) למשך 12 שבועות בשיטת intention-to-treat במינון של אמלודיפין בין 5-10 מ"ג וסילנידיפין במינון של 10-20 מ"ג. התוצאות הראו שלא היה כל הבדל בהורדת לחץ הדם בין שתי התרופות. לעומת זאת נמצאו הבדלים גדולים ומובהקים לטובת הסילנידיפין בהורדת רמת ה – PRA, ה – AI ו – AII, רמת האלדוסטרון והפרשת החלבון בשתן.
הערת פרופ' יודפת
אחת המגרעות של הטיפול בנוגדי תעלות הסידן הדיהידרופירידיניים המקובלים כיום מסוג L כמו אמלודיפין היא שמעבר להיותם תרופות יעילות ביותר בהורדת לחץ הדם הם גורמים בנוסף לטכיקרדיה ולסינון-יתר של הכליות גם להפעלת המערכת רנין אנגיוטנסין. ל – RAS תפקיד חשוב בוויסות לחץ הדם ובמטבוליזם של האלקטרוליטים אלא שמצד שני, הפעלת יתר של מערכת זאת משחקת תפקיד חשוב גם בפתופיסיולגיה של מחלות קרדיו-וסקולריות, כלייתיות ומטבוליות. המכניזם שקשור בהפעלת ה – RAS ע"י נוגדי הסידן קשור בין השאר בהורדת זרימת הדם בכליות, בהורדת ריכוז הסידן התוך-תאי ובהפעלת המערכת הסימפתטית. נוגד סידן מסוג N מעורב כנראה בשיחרור של קטכולאמינים מקצות העצבים הסימפתטיים והמחקר ההשוואתי בוצע בהתאם להנחה שנוגד סידן מסוג N/L יפעיל פחות מנוגדי הסידן מסוג L את המערכת רנין-אנגיוטנסין. במחקר הנוכחי נמצא בפעם הראשונה בבני אדם שסילנידיפין מפעיל פחות את ה – RAS וגם מוריד את הפרשת החלבון (ע"י הרחבת עורקי הכלייה היוצאים וכתוצאה מיתון סינון-היתר הכלייתי) מאשר האמלודיפין וסביר להניח שייתן גם תוצאות טובות יותר על נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות והכלייתיות במחקרים עתידיים.
הפרעה בתיפקוד הכלייתי היא אחת הסיבות ליל"ד עמיד לטיפול בחולי סוכרת.
מטרת המחקר היפאני היתה למצוא גורמים שמגבירים את העמידות לטיפול נגד יל"ד בחולי סוכרת. במחקר נכללו 108 חולי סוכרת מסוג 2 עם יל"ד (גיל ממוצע 67) שהונחו לטפל ביל"ד שלהם בצעדים ובמינונים עולים במינון מקובל של תרופות נגד יל"ד כדי להגיע לערך נמוך מ- 130/80 ממ"כ. צעד 1: ARBs בלבד (כמו ואלסרטן 80 מ"ג או קנדסרטן 8 מ"ג). צעד 2: הוספת CCB (כמו אמלודיפין 5 מ"ג). צעד 3: ARB + מינון כפול של CCB. צעד 4:מינון כפול של ARB ו – CCB. צעד 5: כמו 4 בתוספת דיורטיקה (כמו טריכולותיאזיד 2 מ"ג או אינדאפאמיד 1 מ"ג). צעד 6: כמו 5 + חוסם בטה (כמו ביסופרולול 5 מ"ג או אטנולול 50 מ"ג). צעד 7: כמו 6 + חוסם אלפה (כמו הדוקסאזוסין 2 מ"ג). צעד 8: כמו 6 עם מינון כפול של חוסם אלפה. הצעד שבו הגיעו לאיזון לחץ הדם נחשב כמספר התרופות שנדרשו לאיזון זה. ערכי לחץ הדם נמדדו במרפאה (בבסיס 168/92 ממ"כ) ובבית (בבסיס 154/86 ממ"כ). ההמוגלובין המסוכר הממוצע היה 6.5%, אמדן הסינון הגלומרולרי 65.5 מ"ל/דקה, ACR – 16.9 ו – CRP – 0.5. החולים הגיעו לאיזון בממוצע עם 4 תרופות. הממצא היחיד שהיה חזאי מובהק למספר התרופות שנדרשו כדי לאזן את לחץ בדם לאחר עיבוד ברגרסיה רבת משתנים היה אמדן שיעור הסינון הגלומרולרי.
Kojima M, Dohi Y, Ohashi M, et al. Crucial role of kidney function in resistance to antihypertensive therapy in patients with diabetes mellitus. J Hypertens. 2010 Jul 7. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת:
במחקר הנוכחי נמצא שמספר התרופות הדרושות לאזן את לחץ הדם בחולי סוכרת מסוג 2 תלוי באומדן הסינון הגלומרולרי ולא באיזון הסוכרת כלומר - הפרעה בתיפקוד הכלייתי גורמת לעמידות לטיפול בלחץ הדם בחולי סוכרת. רק 6% מהחולים במחקר הנוכחי אוזנו ע"י טיפול במינון מקובל של ARB. מספר התרופות הממוצע לאיזון לחץ הדם בחולי סוכרת היה 4 וזאת בניגוד לצורך של 2.6 תרופות בממוצע לאיזון לחץ הדם בחולים ללא סוכרת. הקשר בין התיפקוד הכלייתי לבין העמידות לטיפול ביל"ד אינו ברור. קיימת אפשרות שיש קשר בין תיפקוד כלייתי לקוי לבין אצירת מלח או פעילות-יתר סימפתטית, לבין עקה חימצונית ולבין המעבר מ – dipper ל – non-dipper שמעלה את לחץ הדם בבוקר (כפי שנמדד במחקר זה). יעילות הטיפול של ה – ARBs ולא של ה – CCBs תלוייה בתיפקוד הכלייתי. מכל מקום, הפרעה בתיפקוד הכלייתי צריכה להילקח בחשבון בסיכוי שלחץ הדם של המטופל יהיה עמיד לטיפול.
מודעות או תיוג עצמי של אנשים שהם סובלים מיל"ד ולא מעצם העובדה שיש להם יל"ד מסבירים בחלקם את המצוקה הנפשית של חולים אלו.
במחקר האנגלי נמדדה רמת המצוקה הנפשית (ע"י 12 פריטי ה - General Health Questionnaire) בקרב 33,105 מבוגרים (גיל ממוצע 52 מתוכם 46% גברים), לחץ הדם, נתונים על היסטוריה של יל"ד והשימוש בתרופות. המודעות ליל"ד של הנבדקים אושרה ע"י אבחנת הרופא או ע"י שימוש בתרופות נגד יל"ד. היעדר מודעות לקיום יל"ד הוגדר כיל"ד במרפאה (שווה או מעל 140/90 ממ"כ) ללא אבחנה או טיפולים קודמים. בחולים שהיו מודעים שיש להם יל"ד נמצאה עלייה בסיכון למצוקה הנפשית (לפי ניקוד GHQ שווה או מעל 4) בהשוואה לנורמוטנסיביים (יחס הסתברות מתוקנן למשתנים רבים ומובהק של 1.57). לעומת זאת, יחס ההסתברות לחולי יל"ד שלא היו מודעים למחלה היה 0.91 – לא מובהק. גם התרופות נגד יל"ד ומחלות מלוות היו קשורים במצוקה נפשית אלא שהם לא הסבירו את המצוקה הנפשית הגדולה בקרב חולים שהיו מודעים לכך שיש להם יל"ד. נמצא גם קשר חלש ולא ליניארי בין לחץ הדם הסיסטולי והמצוקה הנפשית כך שלחץ הדם בחולים עם מצוקה נפשית יכול היה להיות נמוך או גבוה.
Hamer M, Batty GD, Stamatakis E, et al. Hypertension awareness and psychological distress. Hypertension. 2010 Jul 12. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת:
תוצאות מנוגדות נמצאו במחקרים קודמים שעסקו בקשר בין מצוקה נפשית כמו חרדה או תסמיני דיכאון ויל"ד. יש שמצאו קשר חיובי, אחרים שלילי ואחרים ללא קשר. במספר מחקרים נמצא שחולים "מתוייגים" כסובלים מיל"ד יכולים לאמץ "תפקיד של חולה" (sick role) עם הפרעה קשה באיכות החיים. הקשר בין יל"ד ומצוקה נפשית יכול להיות בגלל לחץ הדם עצמו, בגלל תגובות לתרופות או כתוצאה מ"תיוג". במחקר הנוכחי נבדקו כל שלושת האפשרויות. הממצאים מראים שעצם העובדה שחולה מודע לכך שיש לו יל"ד ולא לחץ הדם עצמו מסביר בחלקו את המצוקה הנפשית הגדולה של החולים שמטופלים ביל"ד. גם השימוש בתרופות נגד יל"ד קשור במצוקה נפשית אבל ממצא זה אינו מסביר את הסיכון המוגבר למצוקה באלו שמודעים לכך שיש להם יל"ד. יש חשיבות להתייחס למצוקה נפשית של חולי יל"ד, להימנע משימוש במושג "ההורג השקט" ולמצוא דרכים להסביר להם שיל"ד הוא אמנם גורם סיכון קרדיו-וסקולרי ולא "הגורם", שטיפול בו ביחד עם גורמי סיכון אחרים יכול להוריד (לא למנוע) את הסיכון אבל הוא עדיין אינו מהווה מחלה "רצינית" בסדר גודל כמו מחלות כרוניות (כמו מחלות לב וסרטן) שמתבטאות בתלונות רבות ותסמינים שפוגעים באיכות החיים ושסכנתן לחיים גבוהה לאין שיעור מ"סכנת" לחץ הדם הגבוה.
האם בניגוד למקובל, רק צניחת לילה פחותה מ – 5% קשורה בסיכון הקרדיו-וסקולרי?
מטרת המחקר מפורטוגל היתה להעריך את הפרוגנוזה הקרדיו-וסקולרית של טווחים שונים של שיעור צניחת לחץ הדם בלילה. נכללו במחקר 1,200 חולי יל"ד (645 נשים, גיל ממוצע 51) שנבדקו ע"י ABPM תוך כדי טיפול קבוע. במעקב של 15.2 שנים בקרב 9,833 חיי-אדם אירעו 79 מקרים של שבץ מוחי, 51 – אירועים כליליים ו – 22 אירועים קרדו-וסקולריים אחרים. צניחת הלילה באחוזים חולקה לטווחים של מתחת ל – 0% (ממוצע לחץ הדם לילי גבוה מממוצע יומי – reverse risers), 0-4.9%, 5-9.9%, 10-19.9% (dippers) ושווה או מעל 20% (extreme dippers). יחס הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים ושבץ מוחי לאחר תיקנון לגורמים מבלבלים בין reverse risers לבין dippers היה 2.29 ו – 2.46 (מובהק), בין צניחה של 0-4.9% לבין dippers - 1.42 ו – 1.62 (מובהק), בין צניחה של 0-4.9% לצניחה של 5-9.9% - 2.24 ו – 2.30 (מובהק). המסקנה היתה רק צניחה לילית מתחת ל - 5% היא גורם סיכון קרדיו-וסקולרי.
Bastos JM, Bertoquini S, Polónia J. Prognostic value of subdivisions of nighttime blood pressure fall in hypertensives followed up for 8.2 years. Does nondipping classification need to be redefined? J Clin Hypertens(Greenwich). 2010;12:508–515.
הערת פרופ' יודפת:
כידוע, צניחת לילה (בשינה) תקינה מקובלת היא בין 10-20%. המנגנונים שקשורים בהיעדר צניחה "תקינה" מתחת ל – 10% אינם ברורים עדיין וההשערה היא שקיימת הפרעה בפעילות האוטונומית שכוללת שיווי משקל מופרע סימפתו-וגאלי. תוצאות מנוגדות פורסמו ממחקרים שעסקו בקשר בין היעדר צניחה והסיכון הקרדיו-וסקולרי. אחת הבעיות שהתעוררו לאחרונה קשורה בשינוי דפוסי היחס צניחה/היעדר צניחה כאשר בחלק מהמקרים יחס זה משתנה כאשר מבצעים ניטור חוזר של לחץ הדם תוך תקופה לא ארוכה וללא שינוי בטיפול. מטרת המחקר הנוכחי היתה לבדוק מהו שיעור הצניחה הלילית שמבדיל בין היעדר צניחה לצניחה תקינה בהתאם למעקב אחרי האירועים הקרדיו-וסקולריים. הממצא העיקרי היה שחולים שלחץ הדם הלילי שלהם צונח בין 0-5% היו בסיכון גבוה ביותר לאירועים קרדיו-וסקולריים ושבץ מוחי (כמו אלו עם ערכי לחץ דם לילי גבוהים מערכי לחץ דם יומי - reverse risers) מאשר אלו עם צניחה בין 5 ל – 9.9%. יתרה מכך, נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות היו דומות בקרב חולים עם צניחה של 5-9.9% לבין חולים עם צניחה מעל 10% שנחשבת תקינה גם לאחר תיקנון למשתנים כמו, מין, גיל וטיפול תרופתי. נראה שאחת הסיבות לשינוי הדפוס צניחה/היעדר צניחה בניטורים חוזרים קשור כנראה במעבר בין צניחות מעט מתחת לבין צניחות מעט מעל 10%. נחכה לתוצאות מחקרים נוספים בשטח זה.