למרות חקר המנגנונים האחראים ליל”ד במשך מספר עשורים, עדיין רב הנסתר על הנגלה. לפני כל דיון ביל"ד, יש הכרח לסכם לעצמנו את המנגנונים האחראיים להווצרות לחץ דם ככלל, ללא המרכיב של יל"ד. ידוע היום יותר מתמיד שלחץ דם הוא תוצר של פעילות משולבת ומורכבת של מערכות ביולוגיות רבות ומגוונות, שלכל אחת מהן תרומה, גדולה יותר או פחות, להווצרות לחץ דם. במרכז אותן מערכות ביולוגיות עומדים הלב כמשאבה המזרימה את הדם, וכלי הדם המובילים את הדם לרקמות ולאברים השונים וחזרה אל הלב. לחץ הדם מושפע גם ישירות ע"י נפח הדם, כשהכליות ממלאות תפקיד מרכזי בויסות נפח הדם. המוח, מערכת העצבים המרכזית וההיקפית, בלוטות אנדוקריניות ואברים רבים אחרים אף הם משפיעים ישירות או בעקיפין על לחץ הדם. בכל אחת מהמערכות הביולוגיות הללו פועלים עשרות, אם לא מאות, מנגנונים מולקולרים בו-זמנית. מופלא הדבר שבתוך המורכבות המערכתית האדירה הזאת, מתקיים איזון עדין השומר על לחץ הדם בערכים "תקינים". מתי מתפתח יל"ד? כשחל קלקול באחת או יותר מהמערכות הללו, המפר את האיזון המערכתי העדין, הגורם לעלייה בלחץ הדם ובעקבות זאת פגיעה באברי מטרה, תחלואה ותמותה.

נכון להיום, יש הבנה מוגבלת בלבד לגבי זהות או תרומה יחסית של המערכות הביולוגיות ה"מתקלקלות" והגורמות ליל”ד. במקרים הנדירים של יל”ד "מונוגני", זוהו מוטציות בודדות ויחודיות בגנים מסויימים, שבעקבותיהן חלה הפרעה בפעילות חלבון באבר אחד (ברוב המקרים בכליה), המספיקה בכדי לגרום ליל"ד. אך ברוב הגדול של המקרים של יל”ד "ראשוני", דרושה פגיעה ביותר בגן אחד (פוליגני) וביותר ממנגנון אחד בכדי לגרום ליל"ד. איזה מהגנים ומהמנגנונים מעורבים, ובאיזה אברים באה לביטוי הפגיעה, לא ידוע בשלב זה.

כיצד ניגשו לאורך השנים בנסיון לזהות את המנגנונים הגורמים ליל"ד "ראשוני"? מדענים השתמשו בשלושת העשורים האחרונים של המאה ה 20 בגישה הקלאסית של חקר מנגנונים פיזיולוגיים המוכרים כתורמים להווצרות ל"ד בכלל. גישה זאת הובילה לcandidate gene approach , שלפיה אם מנגנון מסוים מעורב בהווצרות ל"ד, אזי סטייה מפעילותו התקינה יכולה לגרום ליל"ד. כתוצאה ממחקר זה, אלפי פרסומים בעיתונות המדעית זיהו עשרות רבות של מנגנונים שכל אחד בנפרד כיכול להיות הגרום ליל"ד בחית המעבדה. למרות שממצאים אילו קידמו באופן ניכר את הבנת הפיזיולוגיה של גוף האדם והמערכת הקרדיו-וסקולרית, התברר שלא ניתן היה בבני אדם להסביר יל”ד "ראשוני" כתוצאה מהפעלת מנגנון זה או אחר בנפרד, כאשר שמנגנונים רבים מופעלים בו זמנית. אולם לא ניתן היה לקבוע על סמך מחקרים אלו איזה מהמנגנונים שזוהו אכן מעורבים בהווצרות יל"ד. עם הופעת המהפכה הגנומית והתפתחות שיטות גנטיות מתקדמות ומתוחכמות, החלו לקראת סוף המאה שעבר ובעשור הראשון של המאה הנוכחי בסריקה אקראית של הגנום במודלים מעבדתיים של יל"ד, בנסיון לזהות בדרכים חדשות את הגנים המעורבים ביל"ד. הגנום התבקש להצביע על אותם מנגנונים האחראיים, בדיוק כמו שהמראה נקראה לזהות את היפה שבעולם באגדה של האחים גרים. מאמץ עצום של חוקרים רבים בכל רחבי העולם הניב נתונים רבים אשר הצביעו על כך שכמעט כל הכרומוזומים נושאים גנים המעורבים ביל"ד. ממצאים אלו תמכו בסברה שיל"ד הינה מחלה מורכבת ופוליגנית. יחד עם זאת, עקב העדר שיטות טכנולוגיות יעילות שיאפשרו לזהות פרטנית את הגנים מעל גבי אותם כרומוזומים, הסריקה האקראית של הגנום הניבה רשימה ארוכה ומרשימה של אזורים כרומוזומלים המעורבים ביל"ד, אך רשימה דלה ומאכזבת של גנים עם ודאות לגבי מעורבותם בגרימת "יל"ד ראשוני". האכזבה מהעבודה בחיות והתפתחות נוספת של הטכנולוגיה הגנטית הביאה חוקרים לחזור ולחקור את המנגונים של יל”ד ישירות בבני אדם, כאשר השיטה המועדפת היא סריקה גנומית מסוג genome-wide association studies  (GWAS) באוכלוסיות גדולות מאוד. העשור האחרון הניב מספר מחקרים מסוג זה באוכלוסיות גדולות מאוד, שלדאבוננו הרב איכזבו אף הם, כאשר מספר הגנים שזוהו בשיטה זאת, למרות כל התקוות, היה זעום וגם הם לא ודאיים.

התקדמנו בטכנולוגיות, התקדמנו בהבנת הבעיתיות של חקר יל"ד, אך לאן מועדות כעת פנינו מבחינת העמקת הבנתנו לגבי המנגנונים הגורמים ליל"ד? אם הנחת העבודה היא של"ד בבני אדם מווסת ע"י מערכות רבות הפועלות באיזון עדין, ושיל"ד "ראשוני" בבני אדם הינו תוצר של הפרעה משולבת במספר מערכות, הרי יש צורך תחילה לזהות ולבודד את המערכות התורמות, ולחקור אותן לעומק, כל אחת בנפרד. אם ניקח מערכות הידועות לנו כיום מהחקר הפיזיולוגי הקלאסי, וכדוגמא המפורסמת שבהן מערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון (RAAS), המורכבות של המערכות הללו גדולה ביותר בפני עצמה. מערכת RAAS מורכבת מציר שבו פועלים עשרות חלבונים. כל חלבון המהווה צומת בציר מקודד ע"י גן, שיכולים להיות לו וריאנטים רבים. שיעתוק הגן בהליך יצירת החלבון מווסת ע"י מנגנונים מסובכים ביותר כשלעצמם (כולל אנהנסורים, דפרסורים, RNA קטנים, היסטונים ומצבי מתילציה של הגן), וקרוב לודאי הידועים כיום רק בחלקם. גם בתחום התרגום של הגן בריבוזומים יש השפעות סביבתיות מורכבות הנחקרות עדיין לעומק. ופעם שהחלבון נוצר, פעילותו אף היא תלויה במשתנים רבים. קיימת האפשרות שבמערכת רב שלבית מורכבת כזאת תהיה "תקלה" בכל אחד מהשלבים הרבים הללו. אם הדבר נכון לגבי חלבון אחד, ואם נניח שיכולה להיות "תקלה" ביותר מחלבון אחד וביותר ממערכת אחת בו זמנית (multiple hit hypothesis), האפשרויות ל"תקלה" הן מרובות ביותר, בסדר גודל של עצרת של 10 לפחות. היבט נוסף של המורכבות ביל"ד הוא שה"תקלה/תקלות" ביל"ד יכולה/ות להיות שונה/ות בין אדם למשנהו, אם בסוג המערכת הביולוגית שנפגעה, במספר המערכות שנפגעו או בסוג האבר שמעורב. אין בהכרח אחידות במנגנונים הגורמים ליל"ד ראשוני בבני אדם. מכאן התסבוכת בניסיון לזהות את המנגנונים הגורמים ליל"ד רבה ביותר, ואולי השאיפה הינה יומרנית מידי. האם יש להרים ידיים ממשימה שבאמצעים הטכנולוגים העומדים כיום לרשותנו נראת לרבים כמעט בלתי אפשרית? יש הסוברים שהיתה בכל זאת התקדמות רבה בהבנת יל"ד, ושצריך להמשיך ולחקור יל"ד באמצעים הקיימים, בתקווה שיפול דבר. לעומתם יש הטוענים שצריך להפסיק להשקיע ממון עתק ב GWAS ולהטות את המשאבים לפיתוח טכנולוגית חדישות שייסיעו לנו לפתור את הפסיפס המורכב ומסובך ביותר של יל"ד "ראשוני". נכון להיום, אנחנו נמצאים בעידן הדור "הבא" של טכנולוגיות מתפתחות המאפשרות לנו ביצועים שרק לפני זמן קצר לא העלנו אותן בדמיוננו. דוגמא טובה היא יכולת הריצוף של הגנום כולו במהירות וביעילות שקודם לכן היו בגדר מדע בדיוני. יש בהחלט תקווה שטכנולוגיות חדישות יאפשרו פיתוח של שיטות מתוחכמות להתמודד עם המורכבות הביולוגית שבבסיס יל"ד.

ולמרות הכל, כיצד יתכן שלמרות שהבנתנו של יל"ד ראשוני כ"כ מוגבלת ולא שלמה, אנחנו בכל זאת מצליחים לטפל ביל"ד ביעלות רבה ולהוריד את ערכי לחץ דם באופן מרשים למדי? אם הנחת העבודה שיל"ד הינו תוצר של פעילות משולבת ומדויקת של מנגנונים רבים בו-זמנית, כפעולה המשולבת של גלגלי השיניים בשעון שוויצרי, ושיל"ד נובע מהפרעה ("תקלה") בפעולה המשולבת בין המנגנונים, אזי אם נתערב באחד או יותר מהמנגנונים ונפסיק את פעילותו, "נתקע" את המערכת ונצליח להוריד לחץ דם. וכך גם קורה בקליניקה – לעתים, תרופה אחת (monotherapy), המעכבת מנגנון אחד, מביאה לירידה בלחץ דם.  אך ברוב המקרים, נזקקים לשילוב של תרופות (combination therapy) המתערבות בשניים או יותר מנגנונים. ההתערבות בפעולת המנגנונים אינה תלויה בזיהוי מדויק של ה"קלקול", דבר שאולי היה מאפשר לנו למנוע יל"ד, אלא בהתערבות בלתי ספציפית בפעולת מנגנון שתורם להווצרות לחץ הדם, אם במעלה ל"תקלה" שבעקבותיה נוצר יל"ד או במורד ב final common pathway. נכון להיום, הטיפול ביתר לחץ הינו טוב וימשיך להשתפר. אולם היכולת לזהות מועדות ליל"ד או למנוע התפתחותו דורשת הבנה מעמיקה יותר של אתרי הפגיעה במנגנונים הגורמים ליל"ד, יעד שבשלב זה דורש המשך פיתוח טוכנולוגיה עתידנית.