( )
החברה הישראלית ליתר לחץ דם
דף כניסה  |  תנאי שימוש  |  הרשמה לחברה ליל"ד  |  אודות החברה ליל"ד  |  ראשי - רופאים
סקירות

סקירת החודש / דצמבר 08

תרופות המפעילות PPAR כאפשרות טיפול ביתר לחץ דם.

דר' אייל ליבוביץ', מחלקה פנימית א', בית החולים וולפסון, חולון

הPeroxisome Proliferator Activated Receptors  (להלן PPARs) הן קבוצת קולטנים גרעיניים שלהן השפעה על שיעתוק גנים. הקולטן הנקרא PPAR זכה לשם זה מאחר ונמצא כי הפעלתו גורמת לריבוי הפראוקסיזומים בתאי המכרסמים. להפעלת קולטן זה השפעה מיטיבה במגוון מצבים ומחלות, וכיום, תרופות המפעילות PPAR ניתנות בשגרה בחולים סוכרתיים ו/או בעלי פרופיל שומני אתרוגני. ברם בתקופה האחרונה רבו העדויות שלתרופות אלו השפעה גם ביתר לחץ דם. מטרת סקירה זו היא פירוט העדויות כי לתרופות המפעילות PPAR השפעה ביתר לחץ דם, כמו גם במדדי עזר לטרשת עורקים.

כיום מוכרים 3 קולטנים השייכים למשפחת ה PPAR. הקולטן הראשון נקרא אלפא (a), הוא משפיע על חמצון חומצות שומן. ניתן למצוא קולטנים אלו בכבד, בשרירי השלד והלב, וגם בכלי הדם. קולטן נוסף ממשפחת ה PPAR נקרא גאמא (g). קולטן זה משפיע על אכסון שומנים (lipid storage) ורגישות לאינסולין, וניתן למצוא אותו כצפוי ברקמת שומן ושריר שלד, אך גם אותו ניתן למצוא בלב ובכלי הדם. הקולטן השלישי ממשפחת ה PPAR הוא הקולטן בטא/דלתא (b/d). קולטן זה נמצא ברקמות רבות בגוף, אך בעיקר בעור ובמוח, ולו השפעה על החלמת פצעים, השפעה חשובה על מייליניזציה במוח וכנראה גם השפעה על חמצון מסוג בטא.
לקולטן ה PPAR מיוחסות 2 דרכי פעילות שונות (תמונה 11). האחת נקראת trans-activation, והיא גורמת להגברת או הפחתת שעתוק גנים רבים, כתוצאה מקישור הקולטן ל DNA באזור התגובה ל PPAR (הנקרא Response Element). דרך פעולה נוספת נקראת trans-repression, והיא תוצאה של יכולת של הקומפלקס ligand-PPAR "להפריע" למנגנונים תוך תאיים אחרים. מנגנון פעולה מעניין זה כנראה אחראי להשפעות הרבות של ה PPAR הנחקרות היום, ובכלל זה ביתר לחץ דם. המפעילים הטבעיים של ה PPAR הם חומצות שומן, אך בנוסף חלק מהלויקוטריאנים והפרוסטגלנדינים מסוגלים להפעיל מנגנון זה. לקולטנים אלו גם תרכובות כימיות שונות המפעילות אותן. הפיברטים הן התרופות המפעילות קולטנים מסוג אלפא, והתיאזולידינ-דיונים (או גליטזונים בשם אחר) הם התרופות המפעילות את הקולטן מסוג גאמא. לקולטן מסוג בטא/דלתא מפעילים הנמצאים במחקר, והם עדיין לא בשימוש קליני. 

תמונה 1: דרכי הפעולה של קולטן ה PPAR. נלקח מ NEJM 2004;

PPAR

הקשר בין הקולטן מסוג PPAR ליתר לחץ דם תואר לראשונה בפרסום מכתב לעיתון nature ב 1999. בפרסום זה, קבוצתו של O'Rahilly מתארת מוטציה גנטית בגן המקודד ל PPAR מסוג גאמא, אשר גרמה להופעת עמידות לאינסולין ויתר לחץ דם בבני אדם2. מאז פרסום זה רבו העדויות על הקשר בין הקולטן מסוג PPAR ליתר לחץ דם, הן במישור המחקר הבסיסי, והן ברמה הקלינית. הקולטנים הללו נמצאים בכלי הדם השונים, כפי שנמצא בעבודה של דלריב3. בעבודה אחרת מקבוצתו של שיפרין, נמצא גם כי בחולדות היפרטנסיביות קיימת הופעה מוגברת של קולטנים אלו בכלי הדם, והיא מקדימה אף את הופעת ערכי לחץ הדם הגבוהים4.
בעבודות רבות תוארו ממצאים המציגים כי להפעלת הקולטנים מסוג PPAR, גם אלפא וגם גאמא, השפעה מיטיבה במודלים של יתר לחץ דם. בעבודה נוספת ממעבדתו של דר' שיפרין הוכח כי, הפעלת PPAR מסוג גאמא ע"י רוזיגליטזון ופיוגליטזון, שהן 2 תרופות בשימוש קליני בחולי סוכרת, מנעה את עליית לחץ הדם בעכברים שהוזלף להן אנגיוטנסין 2. ואף מנעה את השינויים במבנה העורק המתלווים למודל זה5. למוטב לציין כי לתרופות לא היתה השפעה על ערכי לחץ הדם ו/או מבנה העורק בעכברים שלא טופלו באנגיוטנסין 2. השפעה דומה תוארה גם עם תרופות המפעילות PPAR מסוג אלפא, וגם במודלים אחרים של הפעלת מערכת ה רנין-אנגיוטנסין, כלומר התרופות הללו יכולות לעכב את השפעת האנגיוטנסין 2 על כלי הדם. גם ברמה הקלינית תואר מספר פעמים כי לתרופות המפעילות PPAR השפעה מיטיבה על ערכי לחץ הדם. הנתונים הללו קיימים גם לגבי הפעלת PPAR מסוג α, אך בעיקר כתוצאה מטיפול במפעילי PPAR מסוג g, שם תואר במספר עבודות ירידה של עד 9 מ"מ כספית בחולים סוכרתיים שטופלו בגליטזונים.

מלבד ההשפעה על ערכי לחץ הדם ומבנה העורקים, לתרופות המפעילות PPAR השפעה מיטיבה על מדדי עזר (Surrogate markers) אחרים לפגיעה בכלי הדם. הפעלת PPAR מסוג אלפא וגאמא הוכחה כמשפרת תפקוד אנדותל במודל הזלפת אנגיוטנסין 2, ובכלל זה במודלים נוספים של פגיעה וסקולרית. השפעה מיטיבה זו תוארה בעורקי המזנטריום בעבודות מקבוצתו של דר' שיפרין, וכן בעורקי התרדמה במודל אחר. כמו כן, הפעלת ה PPAR מתערבת במסלולי הדלקת התוך תאיים, ונתון זה בא לידי ביטוי בהפחתה בביטוי מולקולות דביקות שונות כגון VCAM-1, ירידה במידת הפעלת מסלול ה NFkB, שהוא מסלול דלקת חשוב הקשור בפגיעה וסקולרית, ובהפחתת העכה החמצונית המופיעה במודלים השונים. פרט מעניין הוא כי השילוב של הפעלת PPAR מסוג α ו g יחדיו עשוי להיות יעיל יותר במניעת פגיעה וסקולרית, כפי שניתן להסיק מעבודה אחרת מבית היוצר של דר' שיפרין6.

ומה לגבי פגיעה באברי המטרה ביתר לחץ דם? גם בתחום זה לתרופות המפעילות PPAR השפעה מיטיבה. נצפה כי הפעלת PPAR מסוג גאמא הפחית את היארעות הפגיעה המוחית, ושיפר את תוחלת החיים של חולדות ה SHR-SP (הנוטות לפתח אירועים מוחיים באופן ספונטאני), וזאת מעבר להשפעה על מבנה העורקים וה  surrogate markers (תמונה 27). עבודות נוספות הראו כי גם למפעילי PPAR מסוג אלפא השפעה מגינה על אירועים מוחיים במודלים של פגיעה נוירולוגית. גם בכליות להפעלת PPAR השפעה מייטיבה. הוכחות אלו תועדו בעיקר במודלים של סוכרת (כגון עכברים שהוזרק להם סטרפטוזוטוצין, או עכבי ה db/db) וגם בחולים סוכרתיים, שם טיפול ברוזיגליטזון הפחית את מידת הפרוטאינוריה באופן משמעותי8. לגבי הגדלת חדר שמאל והתפתחות אי ספיקת הלב הדעות חלוקות יותר. הפעלת PPAR מסוג אלפא הפחיתה את מידת הלייפת (פיברוזיס) הלבבית במודלים שונים כגון הזרקת אלדוסטרון או הצרות האאורטה, אולם בעבודות קליניות לא נצפה שיפור שכזה. לגבי הפעלת PPAR מסוג גאמא העדויות חלוקות עוד יותר. אמנם קיים תיעוד של הפחתת לייפת ושיפור גמישות הלב לאחר טיפול בציגליטזון, אולם ידוע כי הפעלת PPAR מסוג גאמא גורמת לספיגת מים רבה יותר עקב הפעולה הישירה על תעלות הנתרן ב collecting ducts9, וכן קיים תיעוד רב על עלייה במדדי אי ספיקת הלב (כגון ANP ו BNP) בתגובה לטיפול ברוזיגליטזון, ולפיכך, השפעה מיטיבה של הפעלת PPAR בכלל ו PPAR גאמא בפרט באי ספיקת הלב אינה ודאית.

תמונה 2: הופעת אירועים מוחיים ותמותה ביחס לזמן (עקומת Kaplan Meier) בחולדות מסוג SHR-SP שטופלו בפיוגליטזון, לעומת אינבו (נלקח מ Stroke 2007;38 (11): 3016–3022)

הופעת אירועים מוחיים ותמותה ביחס לזמן

ומה לגבי נתונים קליניים לגבי השפעת הפיברטים והגליטזונים על יתר לחץ דם ופגיעה וסקולרית בחולים? הנתונים די מאכזבים, במיוחד לאור ריבוי הממצאים במחקר בסיסי. חשוב להדגיש כי תרופות אלו ניתנות כבשגרה לחולים הסובלים מהפרעה בשומני הדם (פיברטים) ו/או לחולים סוכרתיים (גליטזונים), אי לכך, השפעת התרופה על תחלואה ותמותה נבדקה בקבוצות חולים אלו, וכל השלכה על חולי יתר לחץ דם אינה ודאית. תחילה, הפיברטים, הנמצאים בשימוש קליני מזה שנים רבות, הוכחו כמפחיתים אירועי לב לא ממיתים (Non fatal MI) בלבד, ואין להם השפעה על תמותה כללית או תמותה קרדיווסקולרית בחולים עם הפרעה בשומני הדם. נתון זה נכון גם לגבי חולי סוכרת עם הפרעה בשומני הדם, הנמצאים בסיכון גבוה יותר לפתח מחלת לב כלי דם. במחקר ה Field שבדק נושא זה בחולים סוכרתיים נמצא כי הפיברטים הפחיתו באופן משמעותי את אירועי הלב, ללא השפעה על תמותה. לעומת זאת, במחקר ה VA-HIT ההשפעה התרכזה דווקא בהפחתת תמותה לבבית ואירועים מוחיים. השוני בין המחקרים הללו מיוחס קרוב לוודאי לשוני באוכלוסייה, ומעלה את השאלה האם בחירה נכונה יותר של חולים תציג את ההשפעה המיטיבה של הפיברטים בנושא זה.

תמונה 3: השפעת הרוזיגליטזון על תחלואה ותמותה לבבית. נלקח מתוך N Engl J Med 2007.

השפעת הרוזיגליטזון על תחלואה ותמותה לבבית

לגבי הגליטזונים הנתונים קשים יותר. תחילה אולי ראוי לציין תרופה שאינה בשימוש קיום, והיא המורגליטזר (Muraglitazar).  לתרופה זו היכולת להפעיל PPAR אלפא וגם גאמא יחד. אמנם נצפה, במחקר גדול על חולים סוכרתיים, כי לתרופה זו השפעה טובה יותר על רמות שומני הדם וערכי לחץ הדם, לעומת הרוזיגליטזון, אולם התרופה דווקא הגבירה תמותה קרדיווסקולרית, אירועי לב, אירועים מוחיים וגם אירועים של אי ספיקת לב. בכלל, יעילות הרוזיגליטזון גם היא הועלתה בספק לאחרונה. בפרסום metanalysis הוצג כי טיפול בריזוגליטזון היה קשור בריבוי אוטמי לב, אירועי אי ספיקת הלב ותמותה, ואף התרופה לא נמצאה יעילה יותר בהשוואה ליתר התרופות בסוכרת (תמונה 310). גם מחקר ה RECORD שבא לבדוק נושא זה בחולי סוכרת, שלל את האפשרות כי הרוזיגליטזון מגביר תמותה ואירועי לב, אך לא הצליח להוכיח יעילות רבה יותר במניעה לעומת תרופות הביקורת. לעומתו, הפיוגליטזון הוכח כמשפר תחלואה ותמותה לבבית בחולי סוכרת (מחקר ה PROACTIVE), ולפיכך, העדויות עדיין אינן חד משמעיות לגבי השפעת ה PPAR גאמא בחולים אלו.

לסיכום: נראה לי כי אל לנו לפסול את הפעלת ה PPAR כאפשרות טיפול למניעה קרדיווסקולרית בכלל, וכאפשרות טיפול בחולים עם יתר לחץ דם בפרט. הפעלת הקולטן מסוג PPAR הוכחה כיעילה במודלים רבים של פגיעה וסקולרית  ויתר לחץ דם, אך הנתונים הקליניים המראים השפעה מיטיבה זו עדיין חסרים. תשובה לשאלות פתוחות אלו תתקבלנה במחקרים מכוונים אשר יבואו בעתיד. 

  1. Thiazolidinediones. Yki-Järvinen H. N Engl J Med. 2004;351(11):1106-18.

  2. Dominant negative mutations in human PPARgamma associated with severe insulin resistance, diabetes mellitus and hypertension. Barroso I, Gurnell M, Crowley VE, Agostini M, Schwabe JW, Soos MA, Maslen GL, Williams TD, Lewis H, Schafer AJ, Chatterjee VK, O'Rahilly S. Nature. 1999;402(6764):880-3.

  3. Peroxisome proliferator-activated receptor activators inhibit thrombin-induced endothelin-1 production in human vascular endothelial cells by inhibiting the activator protein-1 signaling pathway. Delerive P, Martin-Nizard F, Chinetti G, Trottein F, Fruchart JC, Najib J, Duriez P, Staels B. Circ Res. 1999;85(5):394-402.

  4. Increased expression of peroxisome proliferator-activated receptor-alpha and -gamma in blood vessels of spontaneously hypertensive rats. Diep QN, Schiffrin EL. Hypertension. 2001;38(2):249-54.

  5. PPARalpha activator effects on Ang II-induced vascular oxidative stress and inflammation. Diep QN, Amiri F, Touyz RM, Cohn JS, Endemann D, Neves MF, Schiffrin EL. Hypertension. 2002;40(6):866-71.

  6. Synergistic vascular protective effects of combined low doses of PPARalpha and PPARgamma activators in angiotensin II-induced hypertension in rats. De Ciuceis C, Amiri F, Iglarz M, Cohn JS, Touyz RM, Schiffrin EL. Br J Pharmacol. 2007;151(1):45-53.

  7. Pioglitazone exerts protective effects against stroke in stroke-prone spontaneously hypertensive rats, independently of blood pressure. Nakamura T, Yamamoto E, Kataoka K, Yamashita T, Tokutomi Y, Dong YF, Matsuba S, Ogawa H, Kim-Mitsuyama S. Stroke. 2007;38(11):3016-22.

  8. Rosiglitazone decreases albuminuria in type 2 diabetic patients. Miyazaki Y, Cersosimo E, Triplitt C, DeFronzo RA. Kidney Int. 2007;72(11):1367-73.

  9. Thiazolidinediones expand body fluid volume through PPARgamma stimulation of ENaC-mediated renal salt absorption. Guan Y, Hao C, Cha DR, Rao R, Lu W, Kohan DE, Magnuson MA, Redha R, Zhang Y, Breyer MD. Nat Med. 2005;11(8):861-6

  10. Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. Nissen SE, Wolski K. N Engl J Med. 2007;356(24):2457-71.