חידושים ועדכונים אפריל 2011
מאת פרופ' יאיר יודפת
טיפול ביל"ד בקשישים בשילוב של ARB עם CCB הוא יעיל כמו טיפול במינון גבוה של ARB בלבד במניעת אירועים קרדיו-וסקולריים או תמותה – מחקר OSCAR
מטרת המחקר היפאני OSCAR (OlmeSartan and Calcium Antagonists Randomized) שתוצאותיו הוצגו בכנס המדעי ה – 60 של החברה האמריקאית לקרדיולוגיה באפריל 2011 היתה לבדוק את היעילות של טיפול בחולים קשישים במינון גדול של olmesartan (40 מ"ג בנוסף לטיפולים אחרים נגד יל"ד) לעומת שילוב אולמסרטן במינון של 20 מ"ג עם אמלודיפין או אזלנידיפין (azelnidipine) (בנוסף לטיפולים אחרים ביל"ד) על מניעת אירועים קרדיו-וסקולריים (כולל CVA, CHD, אי ספיקת לב, אירועים CV אחרים והידרדרות בתיפקודי הכליות) או תמותה כללית. נכללו במחקר 1,164 חולי יל"ד בגיל 65-84 עם לפחות גורם סיכון אחד שטופלו אקראית לשני סוגי הטיפול למשך 36 חודשים. לא נמצא הבדל מובהק לא בשיעור החולים שלחץ דמם אוזן ולא בשיעור נקודות הקצה הראשוניות בין שני סוגי הטיפולים אם כי הטיפול המשולב הוריד יותר בצורה מובהקת את לחץ הדם. חולים שקיבלו טיפול משולב ושסבלו בבסיס ממחלה קרדיו-וסקולרית היו בסיכון נמוך מובהק לנקודות הקצה הראשוניות (פחות ב – 63%) בהשוואה לטיפול בתרופה אחת. מצד שני, בחולי סוכרת מסוג 2 היה הממצא הפוך – הטיפול במינון הגבוה של אולמסרטן הוריד ב- 46% את שיעור נקודות הקצה הראשוניות לעומת הטיפול המשולב אלא שממצא זה לא היה מובהק.
Ogawa H, et al. Presented in the 60th Annual Scientific Session, 2-5 April 2011, New Orleans.
הערת פרופ' יודפת
מסקנתם של החוקרים היתה שאמנם אין הבדל בנקודות הקצה הראשוניות בין טיפול במינון גבוה של ARB לעומת שילוב של מינון נמוך של ARB עם CCB בחולי יל"ד קשישים אבל בחולים עם מחלה קרדיו-וסקולרית עדיף לטפל בשילוב שתי משפחות התרופות. יעילותם של ה – ARBs במניעת אירועים קרדיו-וסקולריים נמצאו גם במחקרי SCOPE (רק אירועים מוחיים ללא תמותה) ו – CASE-J היפאני (בשניהם ע"י קנדסרטן) אלא שזאת הפעם הראשונה שמחקר מסוג זה בוצע. הממצא שאמנם לא היה מובהק שבחולי סוכרת עדיף לטפל במינון גבוה של ARB ולא בשילוב שתי התרופות עורר עניין בדיון אבל ההנחה היא שבגלל מיעוט חולי הסוכרת שנכללו במחקר אין להתייחס בשלב הנוכחי לממצא זה ולחכות לתוצאות מחקרים עתידיים. אני חוזר על השאלה ששאלתי מספר פעמים רב ב"חידושים" הקודמים – מהו שיעור חולי הסוכרת שמאוזנים ע"י תרופה אחת?
טיפול ביל"ד ע"י דיורטיקה וחוסמי המערכת רנין-אנגיוטנסין הם היעילים ביותר במניעת התפתחות אי ספיקת לב – מטה-אנליזה
מטרת המטה-אנליזה שבוצעה ע"י חוקרים איטלקיים היתה לבדוק האם קיים הבדל בין התרופות השונות נגד יל"ד במניעת אי ספיקת לב בחולים עם סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה. נכללו במטה-אנליזה 223,313 חולים (מעל 80% סבלו מיל"ד) מ – 26 מחקרים אקראיים ומבוקרים שפורסמו משנת 1997 ועד 2009 (כולל המחקרים החדשים כמו ONTARGET ו – ACCOMPLISH) . התוצאות הראו שדיורטיקה, ACEIs, ו – ARBs נמצאו כיעילים ביותר למניעת אי ספיקת לב בצורה מובהקת לעומת אינבו. הטיפול בדיורטיקה היה יעיל יותר באופן מובהק מ –ACEIs ו – ARBs. שלושת משפחות התרופות האלו היו יעילות יותר במניעת אי ספיקת לב בהשוואה לחוסמי בטה ואלפה ובעיקר לעומת חוסמי תעלות הסידן.
Sciarretta S, Palano F, Tocci G, et al. Antihypertensive treatment and development of heart failure in hypertension: A bayesian network meta-analysis of studies in patients with hypertension and high cardiovascular risk. Arch Intern Med. 2011;171:384-94.
הערת פרופ' יודפת
לתוצאות מטה-אנליזה זאת יש מספר היבטים. הראשון, הממצא שפרט לחוסמי בטה ואלפה כל משפחות התרופות נגד יל"ד הן פעילות בדרגות שונות במניעת אי ספיקת לב וממצא זה מחזק תוצאה של מטה-אנליזה קודמת שממצאיה הראו שכל משפחות התרופות נגד יל"ד פרט לחוסמי בטה הן יעילות בהפחתת מסת החדר השמאלי (Fagard RH, et al. Hypertension. 2009;54:1084-1091). שנית, בתת-עיבודים לפי מגדר וגיל של מטה-אנליזה זאת לא נמצאו שינויים בתוצאות. מעניין גם שהיתרון של הדיורטיקה וה – ACEIs פחת כל כמה ששיעור הנשים והקשישים היה גבוה יותר. בהתחשב בממצאים שאלתי את עצמי האם אבד הכלח על חוסמי הבטה? מדוע איבדו חוסמי תעלות הסידן מיוקרתם? ואיך יתכן שהדיורטיקה ובעיקר הידרוכלורתיאזיד שכל כך "הושמצו" לאחרונה היו הכי טובים במניעת אי ספיקת הלב? לגבי השאלה הראשונה מזכיר כותב מאמר המערכת שבמטה-אנליזה שפורסמה ב – 2009 ע"י Law וחב' נמצא שהטיפול בחוסמי בטה לא הוריד בצורה מובהקת את ההיארעות של אירועים כליליים אבל נתן הגנה טובה לאנשים שסבלו בעבר ממחלה כלילית. יתרה מכך, חוסמי בטה קרדיו-סלקטיביים היו יעילים במניעת אי ספיקת לב לעומת הלא סלקטיביים (דבר זה לא נבדק במטה-אנליזה הנוכחית). קשה לי להסכים עם "ירידת ערכם" של חוסמי תעלות הסידן במניעת אי ספיקת לב בעוד שבמרבית המחקרים נמצא שמשפחה זאת יעילה יותר מכל המשפחות האחרות במניעת אירועים מוחיים. האם רק במקרה יש לתנודתיות הנמוכה של תרופות ממשפחה זאת תרומה במניעת אירועים מוחיים? לשאלה בהקשר לדיורטיקה קיבלתי תשובה ממטה-אנליזה שפורסמה בשנת 2008 ובה נמצא פער גדול לטובת הטיפול בכלורתאלידון (בו טופלו מעל 90% מהחולים) במניעת אי ספיקת לב לעומת הטיפול בהידרוכלותיאזיד בעיקר (Elliott WJ, et al. Circulation. 2008;118(suppl 2):S886.). אין לי ספק שפיתרון מוחלט להשפעת משפחות התרופות כל אחת לבד או בשילובם יושג רק במחקר פרוספקטיבי שיתוכנן במיוחד לנושא זה.
הטיפול בואלסרטן עדיף על טיפול באמלודיפין במניעת אי ספיקת לב בחולי יל"ד עם סוכרת מסוג 2 או עם הפרעה בסבילות לגלוקוזה - Nagoya Heart Study
כאילו במקרה, ובניגוד לתוצאת המטה-אנליזה הקודמת הוצגו תוצאותיו של המחקר האקראי, המבוקר והפתוח Nagoya Heart Study בכנס המדעי ה – 60 של החברה האמריקאית לקרדיולוגיה באפריל 2011. המטרה היתה להשוות את היעילות של ואלסרטן (80 עד 160 מ"ג + תרופות אחרות נגד יל"ד) לעומת אמלודיפין (5 עד 10 מ"ג + תרופות אחרות נגד יל"ד) על התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית בקרב חולי יל"ד יפאנים עם סוכרת מסוג 2 או עם העמסת סוכר מופרעת. נקודת הקצה הראשונית היתה התוצא המשולב של האירועים הקרדיו-וסקולריים (אוטם שריר הלב, אירוע מוחי, רה-וסקולריזציה כלילית, אישפוז בגלל אי ספיקת לב ותמותה לבבית פתאומית) ונקודת הקצה השניונית היתה תמותה מכל סיבה. מטרת הורדת לחץ הדם היתה מתחת ל – 130/80 ממ"כ. במעקב נכללו 1,150 בגיל 30-75. לא נמצא כל הבדל בהורדת לחץ הדם בין שתי זרועות המחקר (הורדה ל – 131/73 ממ"כ בזרוע הוואלסרטן ו – 132/74 ממ"כ בזרוע האמלודיפין) לאחר מעקב ממוצע של 3.2 שנים ולא נמצא כל הבדל בהורדת ההמוגלובין המסוכרר (6.7% בשתי הזרועות). לא נמצא כל הבדל בנקודת הקצה הראשונית בין שתי זרועות המחקר (9.4% אירועים במטופלי הוואלסרטן ו – 9.7% אירועים במטופלי האמלודיפין). לא נמצא גם כל הבדל בעקומות זמן-עד-אירוע בין שתי זרועות המחקר. לעומת זאת, שיעור האשפוזים בגלל אי ספיקת לב היה נמוך בצורה מובהקת בזרוע הוואלסרטן (יחס סיכון של 0.20).
Murohara T et al. Presented in the 60th Annual Scientific Session, 2-5 April 2011, New Orleans.
הערת פרופ' יודפת
ההנחיות של חלק מהחברות ליל"ד, קרדיולוגיה וסוכרת ממליצות על טיפול במעכבי האנזים המהפך או בחוסמי קולטני האנגיוטנסין כתרופות הקו-הראשון לטיפול ביל"ד בחולי סוכרת. הטיפול בנוגדי תעלות הסידן מומלץ כתחליף אך אינו מומלץ ע"י החברה אמריקאית לסוכרת. במספר מחקרים כמו VALUE ו – NAVIGATOR נמצא שטיפול ב – ARBs מפחית את הסיכון להתפתחות סוכרת חדשה ואת ההידרדרות של נפרופתיה סוכרתית. הטיפול במשפחת תרופות זאת לעומת חוסמי בטה הוריד באופן מובהק את התוצא המשולב של אירועים קרדיו-וסקולריים ואת התמותה הקרדיו-וסקולרית בחולי הסוכרת במחקר LIFE ואת שיעור התפתחות אי ספיקת לב בחולי נפרופתיה סוכרתית במחקר IDNT לעומת הטיפול ב – CCB. ב – Kyoto Heart Study נמצא שהוספת ואלסרטן לטיפול הקונבנציונלי נגד יל"ד הוריד בצורה מובהקת את התוצא המשולב של אירועים קרדיו-וסקולריים לעומת הטיפול ללא הוספת ואלסרטן. במחקר הנוכחי נמצאה יעילות מובהקת בהורדת האשפוזים בגלל אי ספיקת לב ע"י הטיפול מבוסס-ואלסרטן לעומת הטיפול מבוסס-אמלודיפין. ממצא זה מחזק את תוצאות המחקר הקודם שהשפעת הטיפול בנוגדי תעלות הסידן היא פחותה במניעת אי ספיקת לב בהשוואה לחוסמי המערכת רנין-אנגיוטנסין. שתי המגבלות בעיקריות של המחקר הן במיעוט האירועים הקרדיו-וסקולריים ובכך שהמחקר היה פתוח עם אפשרות להטייה בתוצאות.
הסתיידות בעורקים הכליליים קשורה בתמותה במעקב ארוך-טווח של חולי יל"ד ללא תסמינים
מטרת המחקר שבוצע בביה"ח שיבא היתה לבדוק את הקשר בין מידת הסתיידות העורקים הכליליים לבין היארעות ארוכת-טווח של תמותה בחולי יל"ד ללא תסמינים. נכללו במעקב 423 חולי יל"ד שנטלו חלק במחקר INSIGHT (International Nifedipine Study Intervention as Goal for Hypertension Therapy) בגיל ממוצע של 64 (48% גברים) ללא מחלה כלילית או מחלת עורקים היקפית ועם לפחות גורם סיכון נוסף. כל המשתתפים עברו בבסיס בדיקת CT לחישוב מדד ההסתיידות ונשארו במעקב ממוצע של 14 שנים. התמותה וסיבתה נבדקו ברישום התושבים. תוך כדי המעקב נפטרו 94 משתתפים מהם 27 מסיבה קרדיו-וסקולרית, והיתר מסיבות אחרות ידועות או לא. שכיחות ההסתיידות לפני תחילת המחקר היתה 59% באלו שנשארו בחיים בהשוואה ל – 82% באלו שנפטרו אבל בשיעור של96.7% באלו שנפטרו ממחלה קרדיו-וסקולרית. ההיארעות של תמותה קרדיו-וסקולרית היתה גבוהה פי 14 באלו שהיתה להם הסתיידות לפני תחילת המחקר לעומת אלו ללא. יחס הסיכון לתמותה הכללית באנשים עם הסתיידות היה 1.8 (מובהק) לאחר תיקנון לגיל, למגדר, ל - LVH, לפרוטאינוריה, למשך יתר לחץ הדם ולתיפקוד הכליות.
Shemesh J, Motro M, Morag-Koren N, Tenenbaum A, Apter S, Weiss A, Grossman E. Coronary artery calcification predicts long-term mortality in hypertensive aAdults. Am J Hypertens. 2011 Mar 3. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת:
הסתיידות בעורקים הכליליים מהווה סמן לטרשת הכללית בעורקים אלו ומדד כמותו קשור בסיכון מוגבר לאירועים כליליים ולתמותה מכל סיבה. במחקר INSIGHT הכללי שתוצאותיו פורסמו בשנת 2000 לא נמצא הבדל בין טיפול חד-יומי בניפדיפין לבין טיפול חד-יומי בהידרוכלורתיאזיד/אמילוריד באירועים הקרדיו-וסקולריים בחולי יל"ד עם גורם סיכון נוסף (Brown MJ, et al. Lancet 2000;356:366-72). במעקב קצר-טווח במסגרת תת-המחקר הנוכחי נמצא שמדד ההסתיידות הכלילית היה חזאי מובהק לאירועים קרדיו-וסקולריים. הפירסום הנוכחי משלים מעקב ארוך-טווח שבו נמצא שהסתיידות כלילית היא חזאית לתמותה בחולי יל"ד ללא תסמינים. מירב התוצאות נבעו מהתמותה הקרדיו-וסקולרית בעוד שלאנשים ללא הסתיידות היתה פרוגנוזה מצויינת. אף אחת מ – 101 הנשים ורק גבר אחד מתוך 50 ללא הסתיידות נפטרו מסיבה קרדיו-וסקולרית. השאלה היא האם בדיקת מדד ההסתיידות בעורקים הכליליים יכולה להצדיק את עצמה כבדיקה רוטינית לכל חולה עם יל"ד או לפחות באלו עם גורמי סיכון נוספים לשם הערכת מידת הסיכון הקרדיו-וסקולרי ומידת האגרסיביות של הטיפול האנטי-היפרטנסיבי?
באנגיוגרפיה מחשבית נמצא קשר מובהק בין יל"ד למחלת לב כלילית.
במחקר היפאני נכללו 513 חולים כליליים שאבחנתם אושרה ע"י אנגיוגרפיה מחשבית. הנתונים בבסיס כללו שכיחות של יל"ד, דיסליפידמיה, סוכרת, שטח השומן הוויסצרלי והתת-עורי (ע"י טומוגרפיה מחשבית) ורמת הלפטין והאדיפונקטין בנסיוב. לא נמצא כל קשר בין רמות שני ההורמונים המטבוליים לבין אלו עם וללא מחלה כלילית. לעומת זאת, נמצא קשר מובהק ביותר (בעיבוד רגרסיבי, לוגיסטי ורב-משתנים) בין יל"ד לבין קיום של מחלת לב כלילית (בעיקר בגברים). שכיחות המחלה הכלילית היתה ביחס ישיר לעלייה בלחץ דם הסיסטולי רק בגברים ולא בנשים.
Mitsutake R, Miura S, Shiga Y, et al. Association between hypertension and coronary artery disease as assessed by coronary computed tomography. J Clin Hypertens (Greenwich) 2011;13:198–204.
הערת פרופ' יודפת
הממצא העיקרי במחקר זה מראה שיל"ד אינו רק גורם סיכון למחלה כלילית אלא כבר בשלב שבו עוד אין כל תלונות או תסמינים קיימת כבר עדות למחלת לב כלילית. מבין 8 גורמי הסיכון העצמאיים למחלת לב כלילית שנבדקו במחקר זה (גיל, עישון, סיפור משפחתי, יל"ד, דיסליפידמיה, סוכרת, מחלת כליות כרונית ושטח השומן הויסצרלי) רק יל"ד נמצא קשור באופן מובהק למחלה הכלילית. הקשר היה חזק בעיקר עם לחץ הדם הסיסטולי שנמצא במחקרים רבים כגורם סיכון עצמאי לתמותה ממחלת לב כלילית בגברים בכל הגילים. חלק מהקשר בין יל"ד והמחלה הכלילית נובע כנראה משיעור גבוה (48%) של חולים שאינם מאוזנים. לא ברור מדוע לא נמצא קשר בין הדיסליפידמיה והסוכרת למחלה הכלילית למרות שממוצעי ה - LDL וההמוגלובין המסוכרר היו גבוהים. לתוצאות המחקר יש להתייחס בזהירות מהיותו מסוג "חתך", מהעובדה שלחלק מהנבדקים לא היתה מחלה כלילית ושהאבחנה של מחלה כלילית לא אומתה ע"י בדיקת מידת ההסתיידות בעורקים הכליליים.
השאלה מהי המטרה האופטימלית להורדת לחץ הדם בחולי כליות כרוניים עדיין לא באה על פתרונה
מטרת המטה-אנליזה הנוכחית היתה למצוא על פי מחקרים אקראיים ומבוקרים מהי המטרה האופטימלית להורדת לחץ הדם בחולי כליות כרוניים תוך כדי התייחסות להשפעת מידת הפרשת החלבון. לאחר סריקת כל המחקרים משנת 2001 ועד 2011 נמצאו בסך הכול 3 מחקרים מתאימים שכללו 2,272 חולים. לא נמצאה כל יעילות בהורדת לחץ הדם פחות מ -125/75 ממ"כ עד 130/80 ממ"כ מאשר הורדת לחץ הדם מתחת ל – 140/90 ממ"כ. ראיות באיכות נמוכה העלו את האפשרות שהורדת לחץ הדם מתחת ל – 140/90 ממ"כ היא יעילה רק בחולים עם הפרשת חלבון בין 300-1,000 מ"ג ליום. חולים אלו היו זקוקים למספר גדול יותר של תרופות נגד יל"ד והם סבלו משיעור גבוה במעט מתופעות לוואי.
Upadhyay A, Earley A, Haynes SM, et al. Systematic review: Blood pressure target in chronic kidney disease and proteinuria as an effect modifier. Ann Intern Med. 2011 Mar 14. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
מטרת הורדת לחץ הדם בחולי כליות כרוניים לפי הנחיות איגודי לחץ הדם השונים היא מתחת ל –130/80 ממ"כ בדומה להנחיות לגבי חולי סוכרת למרות שהן אינן מבוססות על מחקרים שנועדו לבדוק נושא זה. גם הוויכוח שהתעורר בעקבות תוצאות מחקר ACCORD לגבי המטרה האופטימלית להורדת לחץ הדם בחולי סוכרת עדיין לא הסתיים. לא ייפלא שחוקרי המטה-אנליזה הנוכחית רצו לבדוק מהן הראיות המחקריות להנחיה להורדת לחץ הדם מתחת ל – 130/80 ממ"כ בחולי מחלת כליות כרונית. שלושת המחקרים היחידים שהתאימו למטרת המטה-אנליזה היו MDRD (Modification of Diet in Renal Disease), AASK (African American Study of Kidney Disease and Hypertension) ו – REIN-2 (Ramipril Efficiency in Nephropathy 2). גם לאור תוצאות מטה-אנליזה זאת לא ניתן היה להסיק האם הורדת לחץ הדם בחולי כליות כרוניים היא בהתאם להנחיות המקובלות או אפילו נמוכה יותר או שהמטרה היא גבוהה יותר ותהיה רק מתחת ל – 140/90 ממ"כ וזאת בגלל היעדר מחקרים עם חולי סוכרת בלבד ו/או מחקרים ארוכי-טווח. גם השאלה לגבי השפעת הפרשת החלבון על קביעת המטרה להורדת לחץ הדם לא באה על פתרונה היות וחולים עם הפרשת חלבון מוגברת נמצאו רק בשני מחקרים בלבד. נקווה לתוצאות ברורות יותר ממחקר SPRINT שבו נבדקת השפעת הורדת לחץ הדם הסיסטולי מתחת ל – 120 ממ"כ לעומת מתחת ל – 140 ממ"כ בחולי יל"ד שבחלקם סובלים ממחלת כליות כרונית וממחקר HALT-PKD שבו נבדקת הורדת לחץ הדם למטרה בין 96/60 ל – 110/75 ממ"כ לבין מטרה בין 120/70 – 130/80 ממ"כ בחולים עם מחלת כליות פוליציסטית אוטוזומלית דומיננטית.
בשנים האחרונות קיימת מגמה לעלייה מוקדמת וגבוהה יותר בלחץ הדם הדיאסטולי באנשים בגיל הביניים.
מטרת המחקר היתה לבדוק מגמות ארוכות-טווח בממוצעי לחץ הדם, בשיעור השינויים בלחץ הדם עם הגיל ובהשפעת ה – BMI על מגמות אלו בתקופת המעבר מבגרות צעיר לגיל הביניים. הנתונים נלקחו ממדגם של 970 מבוגרים בגיל 18-40 מ - Fels Longitudinal Study (המעקב הארוך ביותר על התפתחות אנושית והרכב הגוף שנערך משנת 1929 בקרב אוכלוסייה בעיקרה לבנה בדרום-מזרח אוהיו בארה"ב). שנכללו במדגם אנשים שנולדו בין 1920 ל – 1979 שקובצו לפי עשירוני שנות הלידה כאשר לחץ דמם וה- BMI נבדקו לפחות 11 פעם. השפעת תקופת עשירון הלידה על לחץ הדם בגילאים 19, 29 ו – 39 ושיעור השינוי בלחץ הדם עם הגיל נבדקה בעיבודים ארוכי-טווח בריבודים למגדר לאורך זמן. ממוצעי לחץ הדם הסיסטולי לא השתנו בצורה מובהקת עם השנים לפני ואחרי תיקנון לגובה ו – BMI. לעומת זאת, ממוצעי לחץ הדם הדיאסטולי הראו מגמת לצורת U עם השנים גם לאחר תיקנון ל – BMI וגובה והיו מושפעים מהגיל ומתקופת עשירון הגיל. לאנשים בגיל 39 שנולדו בתקופה מאוחרת יותר היו ערכי לחץ דם דיאסטולי הגבוהים ביותר בהשוואה לאנשים שנולדו בתקופות מוקדמות יותר. המגמה לאורך זמן הושפעה חלקית ע"י השינויים ב – BMI.
Choh AC, Nahhas RW, Lee M, et al. Secular trends in blood pressure during early-to-middle adulthood: the Fels Longitudinal Study. J Hypertens. 2011 Mar 22. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
השכיחות של שבץ מוחי ויל"ד ירדה במחצית השנייה של המאה ה-20. במעקבים של ה – National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES) נמצא שממוצעי לחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי ירדו באנשים שנולדו בין 1887 ל – 1975. ממצאים אלו התבטאו בעלייה מתונה יותר בלחץ הדם בעשירוני הלידה המאוחרים יותר מאשר באלו שנולדו בעשירונים מוקדמים יותר. ההשערה שהועלתה היתה שהעלייה בהשמנה בעשורים האחרונים תסתור או תמתן את מגמת הירידה בלחץ הדם. ממצאי מעקב ארוך-טווח זה מראים שממוצעי לחץ הדם הסיסטולי ושיעור השינויים בו בגילאי 18-40 לא השתנו באופן משמעותי באלו שנולדו בין 1920 ל – 1979. לעומת זאת, קיימת מגמה לעלייה בלחץ הדיאסטולי הממוצע ובשיעור עלייתו עם הגיל. לחץ הדם הדיאסטולי הוא נמוך בתחילת הבגרות (סביב גיל 19) באנשים שנולדו בשנים מאוחרות יותר בהשוואה לאנשים שנולדו בשנים מוקדמות יותר. עם זאת, שיעור השינויים בלחץ הדיאסטולי עולה עם הגיל בעשירוני הלידה המאוחרים יותר בערך בגיל הביניים (סביב גיל 39) כך שלאלו שנולדו בשנים מאוחרות יותר יש לחץ דם דיאסטולי גבוה יותר מאלו שנולדו בשנים קודמות יותר. שינויים אלו מוסברים רק בחלקם על ידי מגמת העלייה בהשמנה בשנים האחרונות. מגמות אלו שניצפו במשך התקופה בין הבגרות המוקדמת לגיל הביניים עלולות לגרום להתפתחות מוקדמת ושכיחות גבוהה יותר של יל"ד עם כל המשתמע מכך.
כשליש מחולי יל"ד עמידים לטיפול סובלים מיל"ד של "החלוק הלבן" – תוצאות סקר מספרד
במסד נתונים על חולי יל"ד בספרד אותרו 8,295 (12.2% מכלל חולי יל"ד) חולי יל"ד עמידים לטיפול תרופתי (לחץ דם מעל 140/90 ממ"כ מטופל מעל 3 תרופות כאשר לפחות תרופה אחת היתה דיורטית). בניטור אמבולטורי של חולים אלו נמצא ש – 62.5% מהם סבלו מיל"ד אמיתי עמיד לטיפול ואילו 37.5% סבלו מיל"ד של "החלוק הלבן". החולים עם יל"ד אמיתי עמיד לטיפול היו צעירים יותר, יותר גברים, עם משך יל"ד ארוך יותר ועם פרופיל סיכון קרדיו-וסקולרי גרוע יותר. בקבוצה זאת נכלל שיעור גבוה יותר של חולי סוכרת, מעשנים, חולים עם פגיעה באברי מטרה (LVH, הפרעה בתיפקודי הכליות ומיקרואלבומינוריה) ועם מחלות קרדיו-וסקולריות. בנוסף, בשיעור גבוה מהם היה ממוצע לחץ הדם בשינה גבוה בצורה מובהקת (22% לעומת 18%) מממוצע לחץ הדם בערות (risers).
הערת פרופ' יודפת
בסקר הנוכחי נמצא שהשכיחות של יל"ד עמיד לטיפול בפרקטיקה היום יומית בניטור אמבולטורי נעה סביב 15% מכלל חולי יל"ד לעומת כ – 12% במדידות במרפאה. אין ספק שבכל מקרה של יל"ד עמיד לטיפול יש להמליץ על ניטור אמבולטורי בעיקר כאשר לחץ הדם בשינה הוא הסמן הפרוגנוסטי הטוב ביותר לאירועים קרדיו-וסקולריים. היעדר צניחת לילה מספקת בלחץ הדם או היפוך היחס בין ממוצעי לחץ הדם בין שינה לערות הוא סמן קרדיו-וסקולרי גרוע בחולי יל"ד עם וללא טיפול וגם באנשים ללא יל"ד. ממצא חשוב נוסף היה השכיחות הגבוהה של גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים בחולי יל"ד אמיתי עמיד לטיפול בהשוואה לאלו עם יל"ד של "החלוק הלבן". חולים עם יל"ד אמיתי עמיד לטיפול סבלו גם משיעור גבוה יותר של "קפיצת" בוקר מוקדמת גבוהה יותר בלחץ הדם שקשורה כידוע בסיכון גבוה לשבץ מוחי, אוטם שריר הלב ותמותה קרדיו-וסקולרית. מאמר המערכת מציין שיש לבדוק האם השיעורים של יל"ד עמיד לטיפול (אמיתי או מדומה) דומים גם בארצות מחוץ לספרד והאם הם אינם מושפעים מהרגלי החיים, מהתזונה או מגורמים אחרים. שאלה נוספת שהתשובה עליה עדיין אינה מוסכמת היא מהי הפרוגנוזה של יל"ד של "החלוק הלבן" והאם קיימת הצדקה לטיפול תרופתי במצב זה. המחברים אינם מציעים דרכי טיפול לחולים עמידים לטיפול ואני מעלה את הרעיון והשאלה שאולי חלוקת הטיפול התרופתי לבוקר וערב יכולה לשפר את "צניחת" לחץ הדם בשינה ולתרום לשיפור העמידות לטיפול?
הגדלת מסת החדר השמאלי מקדימה התפתחות של יל"ד
מטרת המחקר היתה לבדוק את הקשר בין המסה והגיאומטריה של החדר השמאלי (ע"י MRI) עם היארעות של יל"ד בקרב 2,567 אנשים ללא יל"ד במסגרת ה - Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis האמריקאי (מחקר אוכלוסייה בארה"ב). במעקב בן חציון של 4.8 שנים התפתח יל"ד בקרב 29% מהנבדקים. במודל מתוקנן כולל לחץ הדם בבסיס נמצא שהסיכון היחסי להיארעות של יל"ד מהרבעון הנמוך לרבעון העליון של מסת החדר השמאלי היה 1.13 (לא מובהק), 1.28 ו – 1.78 בהתאם (שני האחרונים מובהקים). גם ערכים גבוהים של גיאומטריה קונצנטרית של החדר השמאלי (הערכים הגבוהים ביותר של מסת החדר השמאלי מחולקים לרבעוני הנפח הסוף-דיאסטולי) היו קשורים בסיכון גבוה ומובהק להיארעות של יל"ד. לאחר עיבוד במודל (שכלל את רבעוני מסת החדר השמאלי ומסת/נפח החדר השמאלי כולל כל המשתנים ולחץ הדם בבסיס) נמצא שרק הרבעונים הגבוהים של מסת החדר השמאלי היו קשורים בצורה מובהקת בהיארעות של יל"ד.
Shimbo D, Muntner P, Mann DR. et al. Association of left ventricular hypertrophy with incident hypertension: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Am J Epidemiol. 2011 Mar 21. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת:
היפרטרופיה של החדר השמאלי נחשבת בדרך כלל כסיבוך מאוחר של יל"ד. במספר מחקרים נמצא שערכים גבוהים של מסת החדר השמאלי קשורים בסיכון גבוה להיארעות של יל"ד. מרבית מחקרים אלו היו קטנים או מוגבלים לקבוצה אתנית אחת. יל"ד קשור במגוון של שינויים במבנה החדר השמאלי. מבנה קונצנטרי שלו מאופיין בהגדלה יחסית של דופן קיר החדר עם וללא עלייה במסת החדר השמאלי ולכן סביר היה להניח ששינוי זה יתרום גם הוא להתפתחות של יל"ד. תרומתה של הגיאומטריה הקונצנטרית להיארעות של יל"ד לא התאמתה בעיבוד הסופי של המחקר היות ולא נמצא קשר מובהק בין ערכים גבוהים של רבעוני מסה/נפח של החדר השמאלי לבין היארעות של יל"ד. מצד שני, המחברים משערים שהגדלת מסת החדר השמאלי שמקדימה את הופעת יל"ד קשורה או בגורמים גנטיים, או בפעילות מוגזמת של המערכת הסימפתטית או בהפרעה ברגולציה של המערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון. אפשרות נוספת היא שהגדלת מסת החדר השמאלי עצמה מגבירה את המנגנון שקשור בעליית לחץ הדם ע"י עלייה בנפח הפעימה, בתפוקת הלב ובנפח הדם המרכזי בשלבים המוקדמים שלה כאשר בשלבים המאוחרים חוזרים ערכים אלו לרמה תקינה אבל מתפתחת עלייה בתנגודת הווסקולרית ההיקפית. החוקרים אינם שוללים שערכי לחץ דם בטווח של טרום-יל"ד קשורים בהגדלת מסת החדר השמאלי אם כי במודל שלהם נכללו גם הערכים הבסיסיים של לחץ הדם. הממצאים במחקר הנוכחי מעניינים אבל פרט למודעות שהגדלת מסת החדר השמאלי יכולה להקדים התפתחות של יל"ד אין זה מעשי כמובן לבצע MRI לכל האנשים שיש להם גורמי סיכון להתפתחות של יל"ד.
היענות לטיפול ביל"ד היא נמוכה ביותר בשימוש בדיורטיקה וחוסמי בטה – תוצאות של מטה-אנליזה
מטרת המטה-אנליזה היתה לבדוק את הקשר בין סוגי התרופות נגד יל"ד לבין ההיענות לטיפול. במטה-אנליזה נכללו 17 מחקרים בהם נכללו נתונים על היענות לטיפול (לפי חידושי המרשמים). ממוצעי ההיענות נעו משיעור של 28% בטיפול בחוסמי בטה ועד 65% בטיפול ע"י ARBs. ההיענות לטיפול ב – ARBs היתה טובה יותר בהשוואה לטיפול ב – ACEIs (יחס סיכון מובהק של 1.33), לטיפול ב – CCBs (יחס סיכון מובהק של 1.57), לטיפול בדיורטיקה (יחס סיכון מובהק של 1.95) ולטיפול בחוסמי בטה (יחס סיכון מובהק של 2.09). לאחר ביצוע אפקט "המגירה" (publication bias) לא נמצא יותר הבדל מובהק בין ARBs ו – ACEIs ובין דיורטיקה לחוסמי בטה.
Kronish IM, Woodward M, Sergie Z, et al. Meta analysis: Impact of drug class on adherence to antihypertensives. Circulation. 2011;123:1611-1621.
הערת פרופ' יודפת:
התוצאות אינן מפתיעות למרות שכל המחקרים שנכללו במטה-אנליזה הם תצפיתיים. תופעות הלוואי של חוסמי הבטה והדיוטיקה הן שכיחות יותר לעומת תופעות הלוואי של חוסמי קולטני האנגיוטנסין או מעכבי האנזים המהפך. לא ייפלא גם ששיעור ההיענות לטיפול בחוסמי קולטני האנגיוטנסין הוא גבוה יותר מאשר במטופלי מעכבי האנזים המהפך בגלל שיעור גבוה יותר של שיעול בתרופה אחרונה זאת. גם לנוגדי תעלות הסידן יש יחסית תופעות לוואי מרובות יותר מאשר שתי התרופות שמעכבות את המערכת רנין-אנגיוטנסין. עם כל זאת, יש להתייחס בזהירות לתוצאות גם בגלל אופי המחקרים וגם בגלל שברוב המחקרים טופלו החולים בשילוב של כמה תרופות. מאמר המערכת מביא כדוגמא את מחקר ALLHAT וטוען שאם נקבל את הממצא במטה-אנליזה הנוכחית ששיעור ההיענות לטיפול דיורטי הוא הנמוך ביותר הרי יתרונו של הכלורתאלידון על הליזינופריל והאמלודיפין הן בהשפעתו על האירועים הקרדיו-וסקולריים והן במניעת התפתחות של אי ספיקת לב היה נעלם. אין ספק שנושא ההיענות לטיפול ביל"ד רחוק מלהיות אידיאלי וזאת גם מסקנת מחברי המטה-אנליזה. נושא ההיענות צריך להילקח בחשבון בהתווית התרופות נגד יל"ד אם כי לא תמיד הדבר אפשרי מבחינת האפשרות לאיזון מרבי של לחץ הדם.