חידושים ועדכונים אפריל 2010
מאת פרופ' יאיר יודפת
האם הסיכון הנמוך לשבץ מוחי ע"י טיפול בחוסמי תעלות הסידן לעומת חוסמי בטה קשור בשוני בין התנודתיות במדידות לחץ הדם הסיסטולי בין ביקור לביקור? – עיבוד נוסף ממחקרי ASCOT ו - MRC
מטרת העיבוד של מחקרי ASCOT BPLA (The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Blood Pressure Lowering Arm) ו – MRC (Medical Research Council) היתה לבדוק השפעת חוסמי בטה וחוסמי תעלות הסידן על התנודתיות בלחץ הדם והאם יש לכך השפעה על ההבדל שקיים ביניהם על הסיכון לשבץ מוחי. בעיבוד של מחקר ASCOT נמצא שלחולים שקיבלו טיפול מבוסס-אטנולול היתה תנודתיות גדולה יותר בלחץ הדם הסיסטולי בהשוואה לחולים שקיבלו טיפול-מבוסס אמלודיפין. הסיכון לשבץ מוחי היה גבוה בין העשירון העליון של חולים עם תנודתיות גדולה בלחץ הדם בין ביקור לביקור לבין אלו בעשירון הנמוך. במעקב בן 5.5 שנים נמצא שחולים שטופלו באטנולול שהייתה להם תנודתיות מוגברת בלחץ הדם הסיסטולי היו בסיכון גדול מ -4 לשבץ מוחי בהשוואה לחולים עם מדידות יציבות בלחץ הדם. ממצא דומה היה גם בקרב חולים שטופלו באמלודיפין עם סיכון גבוה פי 3.8 לשבץ מוחי באלו עם תנודתיות מוגברת. קשר דומה היה גם לסיכון לאוטם שריר הלב. הסיכון לשבץ מוחי בקרב מטופלי האמלודיפין היה נמוך ב – 22% לעומת מטופלי האטנולול. ממצאים דומים היו גם בעיבוד של תת-קבוצה שבה נמדד לחץ הדם ע"י ניטור אמבולטורי. גם במחקר MRC נמצאה תנודתיות מוגברת בלחץ הדם במדידות בביקורים חוזרים בין חולים שטופלו באטנולול לעומת בחולים שטופלו באינבו או בדיורטיקה שהתבטאה בנטייה מוגברת לשבץ מוחי בהמשך המעקב.
Rothwell PM, Howard SC, Dolan E, et al. Effects of β blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke. Lancet Neurol 2010;Mar 12:[Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
במחקר ASCOT נמצא כידוע שטיפול מבוסס-אמלודיפין היה יעיל יותר מהצפוי מהבדלי ממוצעי לחץ הדם בהשוואה לטיפול מבוסס- האטנולול במניעת שבץ מוחי ואוטם שריר הלב (Lancet 2005; 366: 895–906.). ההשפעה לא היתה תלוייה בהבדלים בגורמי סיכון וסקולריים אחרים בין שתי זרועות הטיפול. גם במחקרי MRC (השפעת אטנולול, בשילוב עם דיורטיקה או עם אינבו בחולים קשישים עם יל"ד) ביחד עם מחקר נוסף בצעירים לא נמצא כל השפעה על הסיכון לשבץ מוחי במשך 2-3 שנות המעקב (הסיכון היה נמוך בזרוע שקיבלה גם דיורטיקה). התנודתיות במחקר זה במטופלי האטנולול התמתנה עם הזמן כנראה בגלל הוספת תרופות נוספות. תוצאות מחקר זה מחזקות את ההשערה שלתנודתיות במדידות לחץ הדם בין ביקור לביקור יש ערך פרוגנוסטי חשוב בסיכון לשבץ מוחי ואוטם שריר הלב אם כי עדיין לא מבססות סופית שזאת הסיבה לשוני בהשפעת תרופות נגד יל"ד על הפרוגנוזה. במחקרים אחרים שהבאתי ב"חידושים" הקודמים הועלתה ההשערה שהשפעה המופחתת של האטנולול על הסיכון הקרדיו-וסקולרי נובעת מהשפעה מופחתת על לחץ הדם המרכזי לעומת תרופות ממשפחות אחרות כולל ה - CCBs. לא ברור איך התנודתיות בלחץ הדם משפיעה על הפרוגנוזה. אבל בעיבוד נוסף נמצא שתנודתיות מוגברת בלחץ הדם נמצאה בעיקר בקרב קשישים, אלו עם היסטוריה של עישון, בחולי סוכרת ובאלו עם מחלה וסקולרית קודמת. כל אלו מעידים על קשיחות כלי הדם. המחברים מניחים שיש קשר בין התנודתיות בלחץ הדם לבין קשיחות העורקים כאשר האחרון קשור בעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי. מעניין לבדוק קשר זה במחקרים עתידיים. מכל מקום, תוצאות העיבוד הנוכחי מראות שאיזון לחץ הדם בלבד אינו מספיק לשיפור הפרוגנוזה וכנראה שבעתיד נצטרך להתייחס למה שאמר החוקר הראשי של ASCOT פרופ' SEVER " תוצאות העיבודים שהובאו כאן מלמדות שתנודתיות בלחץ הדם מהווה כנראה סיכון קרדיו-וסקולרי גבוה יותר ממה שחשבנו".
תנודתית בלחץ הדם בניטור אמבולטורי חד פעמי מהווה גורם סיכון עצמאית לתמותה, אירועים קרדיו-וסקולריים ושבץ מוחי אבל לא תורמת רבות לריבוד הסיכון הקרדיו-וסקולרי לאורך זמן – מטה-אנליזה מ – 11 אוכלוסיות.
מטרת עיבוד נתונים מ - International Database on Ambulatory Blood Pressure in Relation to Cardiovascular Outcome היתה לבדוק את הערך הפרוגנוסטי של התנודתיות בלחץ הדם בניטור אמבולטורי חד-פעמי שבוצע בבסיס בקרב 8938 אנשים (גיל ממוצע 53, 46.8% נשים) שנבחרו באקראי מ – 11 אוכלוסיות. לאחר מעקב ממוצע של 11.3 שנים היתה תנודתיות מוגברת בלחץ הדם הדיאסטולי חזאית מובהקת לתמותה כללית (יחס סיכון של 1.14), תמותה קרדיו-וסקולרית (1.21) וכל נקודות הקצה עם וללא תמותה ביחד (1.07) פרט לאירועים כליליים שלא היה מובהק. תנודתיות בלחץ הדם הסיסטולי היתה חזאית מובהקת לתמותה כללית (1.11), קרדיו-וסקולרית (1.16) תמותה וסך כל האירועים עם תמותה וללא תמותה (1.07) פרט לאירועים לבביים וכליליים). סטיית התקן היתה חזאית רק לתמותה קרדיו-וסקולרית. התנודתיות בלחץ הדם תרמה פחות מ – 1% לתחזית האירועים הקרדיו-וסקולריים.
Hansen TW, Thijs L, Li T, et al; for the International Database on Ambulatory Blood Pressure in Relation to Cardiovascular Outcomes Investigators. Prognostic value of reading-to-reading blood pressure variability over 24 hours in 8938 subjects from 11 populations. Hypertension 2010;55:1049-1057
הערת פרופ' יודפת
במטה-אנליזה הנוכחית (בעיבוד סטטיסטי שונה ממחקרים קודמים) נמצא שתנודתיות בלחץ הדם שנמדד חד-פעמי במשך יממה היא גורם סיכון קרדיו-וסקולרי עצמאי. החוקרים מדגישים שתנודתיות בניטור חד פעמי אינה יכולה לתרום רבות לחיזוי הסיכון הקרדיו-וסקולרי וזאת בניגוד לממצאים במחקרים קודמים בהם נמצא שהערך הממוצע של לחץ הדם בעירנות ובשינה הוא חזאי טוב לפרוגנוזה הקרדיו-וסקולרית. בניגוד למדידה החד-יומית במחקר זה בוצעו המדידות במחקרי ASCOT ו - MRC במשך תקופה ארוכה ולכן התנודתיות שנמצאה במחקרים אלו תרמה לריבוד הסיכון הקרדיו-וסקולרית מעבר לערכי לחץ הדם הממוצעים. מעניין מה תהיה התרומה של התנודתיות בלחץ הדם בניטורים אמבולטוריים חוזרים.
לחץ הדם הסיסטולי ואין הצדקה להורדת לחץ הדם הסיסטולי מתחת ל – 120 ממ"כ בחולי סוכרת מסוג 2 עם סיכון גבוה – ACCORD BP לחץ הדופק הם סמנים להסתיידות עורקים במרבית עורקי הגוף.
במחקר ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Blood Pressure Trial) נכללו 4733 חולי סוכרת בסיכון קרדיו-וסקולרי מוגבר (גיל ממוצע 62, 48% נשים, המוגלובין מסוכר שווה או מעל 7.5%, לחץ דם סיסטולי 130-180 ממ"כ) שמטופלים לפחות ב – 3 תרופות נגד יל"ד וללא הפרעה בולטת בתיפקודי הכליות. חציים הוקצו לטיפול להורדת לחץ הדם מתחת ל – 120 ממ"כ וחציים לאיזון רגיל (מתחת ל – 140 ממ"כ). לחץ הדם הממוצע בבסיס היה 139/76 ממ"כ. לאחר שנה היה לחץ הדם הסיסטולי הממוצע בטיפול הנמרץ 119 ממ"כ (ע"י ממוצע של 3.4 תרופות) לעומת 134 ממ"כ בבקרה (ע"י ממוצע של 2.1 תרופות). לאחר 5 שנות מעקב היה שיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים 1.9 לשנה ע"י הטיפול הנמרץ לעומת 2.1 אירועים בבקרה (הבדל לא מובהק). גם שיעור התמותה היה דומה בין 2 הזרועות. גם בעיבודים משניים לא היה הבדל פרט שהיארעות שבץ מוחי היתה נמוכה בצורה מובהקת בזרוע הטיפול הנמרץ (0.32 לעומת 0.53). לעומת זאת, בזרוע הטיפול הנמרץ היו תופעות לוואי רבות יותר כמו ירידה גדולה יותר בתיפקודי הכליות, יותר אירועים של עילפון, ברדיקרדיה, היפוקלמיה והיפוטנסיה. בסה"כ היו בזרוע הטיפול הנמרץ 3.3% תופעות לוואי לעומת 1.3% בבקרה.
The ACCORD Study Group. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. 2010 Mar 18. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
בהערכה מחודשת של הנחיות החברות האירופיות ליל"ד וקרדיולוגיה הועלתה השאלה "על סמך מה נקבע בהנחיות של החברות ליל"ד השונות שבחולי סוכרת יש לשאוף להוריד את לחץ הדם הסיסטולי מתחת ל – 130 ממ"כ"? תוצאות המחקר הנוכחי מראות שאין כל הצדקה להורדה נמרצת של לחץ הדם בחולי סוכרת מסוג 2 ושמספיק להוריד אותו מתחת ל – 140 ממ"כ. הורדה נמרצת של לחץ הדם לא הביאה כל תועלת בנקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות פרט להפחתה קלה באירועי השבץ המוחי אבל במחיר של שיעור גבוה יותר של תופעות לוואי. תוצאות מחקר זה מעלות בראשי תהיות רבות בהקשר לתוצאות מחקרים אחרים שפורסמו לאחרונה. אני מטפל ביל"ד כאשר חלק גדול מהם סובל גם מסוכרת. במרבית המקרים אינני מצליח להוריד את לחץ הדם שלהם מתחת ל – 140 ממ"כ גם בשילוב של כל התרופות נגד יל"ד ובחלקם אני מרוצה אם אני מוריד אותם מתחת ל – 150 ממ"כ (עובדה זאת נאמרה גם ע"י פרופ' מיכה בורשטיין בכנס האחרון של החברה ליל"ד במעלות). איך יתכן שהרופאים הצליחו במחקר זה להוריד את לחץ הדם בזרוע הטיפול הנמרץ לממוצע של 119 ממ"כ לאחר שנה? לחץ הדם נמדד ע"י הרופאים בצורה ידנית (חיפשתי לשווא הנחיות למדידת לחץ הדם) ואני מעלה בזהירות את ההשערה שכל התוצאות שדווחו ע"י משתתפי המחקר לא היו אמינות בלשון המעטה. השערה דומה יש לי גם לגבי תוצאות מחקר ONTARGET.
טיפול נמרץ בלחץ הדם בחולי סוכרת מעלה את הסיכון לתמותה – עיבוד נוסף ממחקר INVEST
מחקר INVEST (INternational VErapamil SR - trandolapril STudy) נועד לבדוק האם הורדת לחץ הדם הסיסטולי מתחת ל – 130 ממ"כ ישפר את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות בעיקר בחולי סוכרת עם מחלת לב כלילית. במחקר נכללו 22,576 חולי יל"ד עם מחלת לב כלילית שטופלו אקראית או בוראפאמיל + טרנדולפריל או באטנלול + הידרוכלותיאזיד (הוספת התרופות בהתאם לאיזון לחץ הדם). כל חולי הסוכרת טופלו גם בטרנדולפריל. תוצאות המעקב הוצגו בכנס האחרון של החברה הקרדיולוגית האמריקאית. במעקב נוסף של 11 שנה נמצאה עלייה של כ – 50% בתמותה הכללית ובאוטם שריר הלב ושבץ מוחי (שניהם ללא תמותה) בקרב חולי יל"ד וסוכרת שלחץ דמם לא אוזן (מעל 140 ממ"כ) בהשוואה לחולים שקיבלו טיפול רגיל ולחץ דמם היה שווה או מעל 130 ממ"כ אבל פחות מ – 140 ממ"כ. לא היה הבדל מובהק לגבי אוטם שריר הלב ושבץ מוחי בין הזרוע שקיבלה טיפול נמרץ לזרוע שקיבלה טיפול רגיל. בעיבוד ב - Cox regression לתמותה הכללית נמצא ששתי קטגוריות של לחץ הדם הסיסטולי – 110 עד מתחת ל -115 ממ"כ ומתחת ל – 110 ממ"כ היו קשורות בעליית הסיכון לתמותה. גורמים אחרים שתרמו לסיכון לתמותה היו גיל, גזע, מחלת עורקים היקפית, אי ספיקת לב, מגורים בארה"ב, הפרעה בתיפקודי הכליות, LVH ו- איסכמיה חולפת.
Cooper-DeHoff RM, et al. Presented in the American College of Cardiology Annual Scientific Sessions; Atlanta, GA, USA: 14 March 2010.
הערת פרופ' יודפת
במחקר INVEST שתוצאותיו פורסמו בשנת 2003 (JAMA. 2003;290:2805-16.) נמצא שטיפול מבוסס- וראפאמיל בחולי יל"ד עם מחלה כלילית לא היה שונה מטיפול מבוסס-אטנולול בהורדת התמותה, אוטם שריר הלב ושבץ מוחי. במחקר הנוכחי נמצא לאחר מעקב ארוך-טווח שהורדת לחץ הדם מתחת ל – 115 ממ"כ היתה קשורה בתמותה מוגברת בהשוואה לאלו שקיבלו טיפול רגיל שמטרתו הורדת לחץ הדם מתחת ל – 140 ממ"כ. תוצאות אלו חופפות את ממצאי מחקר ACCORD שתוצאותיו הוצגו לעיל ומראות שאין כל הצדקה להורדת לחץ הדם בחולי סוכרת עם וללא מחלה כלילית מתחת ל – 130 ממ"כ. ושוב, כפי שכתבתי בדיון במחקר ACCORD הסיכוי להוריד את לחץ הדם בחולי סוכרת גם מתחת ל – 140 ממ"כ הוא קטן, אינני מאמין שהצליחו להוריד בחולים אלו את לחץ הדם מתחת ל – 130 ממ"כ ולכן צריך להתייחס לממצאים אלו בזהירות.
טיפול בסטטינים אינו מוריד את לחץ הדם מעבר לטיפול נגד יל"ד
מטרת המחקר האיטלקי היתה לבדוק האם טיפול בסטטינים מוריד את לחץ הדם תוך כדי הורדת רמת הכולסטרול במדידות במרפאה ובניטור אמבולטורי. במחקר האקראי, המבוקר וכפול-הסמיות נכללו 508 חולים עם יל"ד קל והיפרכולסטרולמיה בגיל 45-70 שנדגמו מתוך 13 בתי חולים באיטליה. לחץ הדם במחצית מהחולים שטופלו ביל"ד רק ע"י התרופות המקובלות ללא הוספת פרבאסטטין ירד לאחר מעקב של 2.6 שנים הן במדידות במרפאה, הן בניטור האמבולטורי והן ביום ובלילה עם ירידה מועטה בכולסטרול. תוצאות דומות (פרט לירידה גדולה וממושכת ברמת הכולסטרול) נמצאו בחולים שטופלו בנוסף גם בפרבאסטטין ללא הבדל מובהק בין שתי הזרועות. תוצאות דומות נמצאו גם בחולים שטופלו רק בתרופה אחת נגד יל"ד (הידרוכלורתיאזיד או פוסינופריל).
Mancia G, Parati G, Revera M, et al. Statins, antihypertensive treatment, and blood pressure control in clinic and over 24 hours: evidence from PHYLLIS randomised double blind trial. BMJ. 2010;340:c1197.
הערת פרופ' יודפת
שני מנגנונים הוצעו כהסבר להשפעה המטיבה של סטטינים כנגד מחלות קרדיו-וסקולריות. האחת, בגלל הורדה בעיקר של ה – LDL והשנייה, בגלל ההשפעות אחרות של הסטטינים כמו ההשפעות נוגדות-הדלקת ונוגדות-השיגשוג. בשנים האחרונות הוצע שטיפול בסטטינים מוריד את לחץ הדם מתוך מחשבה שטיפול זה מגביר את גמישות העורקים. המחקר הנוכחי הוא חלק ממחקר PHYLLIS (Plaque Hypertension Lipid-Lowering Italian Study) שבו נמצא שטיפול בפוסינופריל ע"י תוספת של פרבאסטטין (40 מ"ג ליום) בהשוואה לאינבו הוריד את התקדמות התעבות האינטימה-מדיה בעורק התרדמה יותר מאשר הטיפול בהידרוכלורתיאזיד (Stroke 2004;35;2807-12.). בעיבוד הנוכחי לא נמצא שתוספת של פרבאסטטין לטיפול בדיורטיקה או ב – ACEI בחולי יל"ד קל מורידה עוד יותר את לחץ הדם. ממצא זה אינו שולל את האפשרות שטיפול ע"י סטטינים אחרים או טיפול ביל"ד בינוני-עד-קשה יכול להוריד את לחץ הדם. במחקר California San Diego Statin Study שבו נכללו אלף חולים עם היפרכולסטרולמיה נמצא שמתן סימבסטטין (20 מ"ג) או פרבאסטטין (40 מ"ג) הוריד את לחץ הדם הסיסטולי בצורה מובהקת (אמנם רק ב- 2-3 ממ"כ) (Arch Intern Med 2008;168:721-7). במחקר זה היו מרבית החולים נורמוטנסיביים וגם האחרים לא טופלו נגד יל"ד. לעומת זאת, בתת-מחקר של ASCOT (CAFÉ-LLA) נמצא שלחץ הדם המרכזי לא היה שונה בחולים שטופלו באטורבסטטין לעומת טיפול באינבו (Circulation 2009;119:53-61). נחכה לתוצאות מחקרים נוספים בשטח זה. או חוסם בטה.
טיפול בואלסרטן ביחד עם שינוי באורחות החיים מוריד את התפתחות סוכרת בחולים עם הפרעה בסבילות לגלוקוזה (עם מחלה קרדיו-וסקולרית או גורמי סיכון) אבל ללא השפעה על האירועים הקרדיו-וסקולריים – מחקר NAVIGATOR
במחקר כפול-הסמיות, הפרוספקטיבי והאקראי NAVIGATOR (Nateglinide and Valsartan in Impaired Glucose Tolerance Outcomes Research) נכללו 9306 אנשים עם הפרעה בסבילות לגלוקוזה ומחלה קרדיו-וסקולרית או עם גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים אחרים שמחציתם טופל בואלסרטן (160 מ"ג) ליום או אינבו. בנוסף, הם הונחו להוריד משקל ולבצע פעילות גופנית. נבדקה ההשפעה של טיפול בואלסרטן על היארעות של סוכרת, תמותה ממחלה קרדיו-וסקולרית, אוטם שריר הלב ושבץ מוחי שניהם ללא תמותה, אישפוז בגלל אי ספיקת לב, רה-וסקולריזציה עורקית או אישפוז בגלל תעוקת חזה. לאחר 5 שנות מעקב היה שיעור היארעות הסוכרת 33.1% בזרוע הואלסרטן שהיה מובהק בהשוואה לשיעור בבקרה שהיה 36.8%. מצד שני, הטיפול הפעיל לא הוריד את נקודות הקצה הקרדיו-וסקולריות יותר מאשר הטיפול באינבו.
The NAVIGATOR Study Group. Effect of valsartan on the incidence of diabetes and cardiovascular events. N Engl J Med. 2010 Mar 29. [Epub ahead of print].
הערת פרופ' יודפת
המחקרים הקודמים שעסקו בטיפול תרופתי למניעת סוכרת התבססו על שני כיוונים. באחד, ע"י טיפול בתרופות נגד סוכרת כמו מטפורמין, אקרבוז, רוסיגליטזון (ובמחקר מקביל לנוכחי גם בנטגלינייד שהוא סולפונילאוריאה מהדור השלישי שדומה לנובונורם) כאשר התוצאות היו ברובן שליליות. הכיוון השני התבסס על עיכוב של המערכת רנין-אנגיוטנסין. תוצאות חיוביות בכיוון זה נמצאו במספר מחקרים כמו VALUE שהצביעו על הורדת הסיכון להתפתחות סוכרת ואירועים קרדיו-וסקולריים ע"י חסימת המערכת נין-אנגיוטנסין אלא שהם לא תוכננו לבדוק נושא זה ולכן לא כללו בדיקות עוקבות של רמת הסוכר. במחקר DREAM (שלא כלל הנחיות לשינוי באורחות חיים) לא נמצאה ירידה בהיארעות של סוכרת אם כי נמצא שיפור במבחן העמסת סוכר לעומת הבקרה. במחקר הנוכחי נמצאה אמנם השפעה מיטיבה של ואלסרטן לעומת הבקרה על היארעות הסוכרת אבל ההתפתחות הקטנה יותר של סוכרת לא באה לידי ביטוי בשיעור נמוך יותר של האירועים הקרדיו-וסקולריים. הסברים לכך יכולים לנבוע מכך שהחולים סבלו כבר בעבר מהפרעה בסבילות לגלוקוזה, שלא ניתנו תרופות אחרות שמורידות את הסיכון כמו סטטינים, ש- 22% מהחולים טופלו במעכבי האנזים המהפך לפני תחילת המחקר ושמינון הואלסרטן היה נמוך - המינון במחקרים אחרים היה פעמיים ביום. נושא מניעת הסוכרת ע"י מעכבי המערכת רנין-אנגיוטנסין והשפעתו על הסיכון הקרדיו-וסקולרי עדיין לא נסגר.
LCZ696 תרופה עם פעילות כפולה של חסימת קולטני AII והעלאת רמת הפפטידים הנתריורטיים יעילה יותר בהורדת לחץ הדם מאשר ואלסרטן.
LCZ696 היא תרופה ראשונה במשפחה חדשה שמעכבת את קולטני ה – AII ואת ה – neprilysin שמעלה את הריכוז של פפטידים נתריורטיים. מטרת המחקר היתה להשוות את פעילותו במינונים שונים בהורדת לחץ הדם בהשוואה למינונים מתאימים של ואלסרטן, בהשוואה לתרופה שמעכבת את ה – neprilysin בלבד ובהשוואה לאינבו. במחקר נכללו 1328 חולים בגיל 18-75 עם יל"ד קל-עד-בינוני שחולקו ל – 8 קבוצות בהתאם למינונים השונים ונבדקה השפעתם על הורדת לחץ הדם הדיאסטולי. לאחר 8 שבועות של מעקב נמצא שטיפול ב- LCZ696 הוריד את לחץ הדם בצורה מובהקת יותר מאשר המינונים המתאימים של ואלסרטן. באופן כללי התרופה נסבלה טוב ללא אנגיו-אדמה ו- 3 תופעות הלוואי החמורות היו ללא קשר לתרופת המחקר.
Ruilope LM, Dukat A, Böhm M, et al. Blood-pressure reduction with LCZ696, a novel, dual-acting inhibitor of the angiotensin II receptor and neprilysin: a randomized, double-blind, placebo-controlled, active comparator study. Lancet 2010, Mar 15. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת
תרופה דומה ל - LCZ696 שלא אושרה לשימוש היתה ה – omapatrilat היות והיו לה תופעות לוואי קשות בעיקר אנגיו-אדמה. ה – omapatrilat מעכב 3 אנזימים: ACE, aminopeptidase P ו – neprilysin (ידוע גם בשם neutral endopeptidase). התרופה החדשה מחליפה את ה – ACE בחוסם קולטני ה – AII ובנוסף, מעכבת רק את ה – neprilysin דבר שגורם לעלייה בפפטידים הנתריורטיים. לפפטידים אלו יש פעילות נתריורטית חזקה, פעילות ואזוליטוריות, הם מעכבים את פעילות המערכת רנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון, מפחיתים את הפעילות הסימפתטית ובנוסף, יש להם השפעות נוגדות-שיגשוג ונוגדות-היפרטרופיה. במחקר הנוכחי נמצא שהתרופה החדשה יעילה יותר ממינון אקויואלנטי של ואלסרטן (שתיהן מיוצרות ע"י נוברטיס) ושבניגוד לטיפול ב – omapatrilat לא היה אף מקרה של אנגיואדמה שנגרמת ע"י הצטברות גדולה של ברדיקינין. לפנינו כיוון חדש בטיפול ביל"ד ונקווה שבמחקרים ארוכי-טווח ימצא שהתרופה בטוחה ושיש לה איכויות נוספות בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי.
האטה לילית מופחתת במהירות הדופק קשורה בסיכון מוגבר לשבץ מוחי בחולי יל"ד קשישים ללא צניחת הלילה של לחץ הדם.
מטרת המחקר שבוצע ב - Jichi Medical School היפאני היתה לבדוק את הקשר בין שינויי הדופק בשינה לבין הסיכון לשבץ מוחי בחולי יל"ד ללא צניחת לחץ הדם בשינה (non-dippers). במחקר נכללו 811 חולי יל"ד (בגיל ממוצע של 72.3 מהם 311 גברים ו – 500 נשים) שנבדקו בניטור אמבולטורי. העיבוד נעשה לפי 4 קבוצות – האטה לילית רגילה של הדופק + צניחה רגילה בלחץ הדם, צניחת לילה תקינה של לחץ הדם + "האטה" במהירות הדופק בשינה, ביחד עם צניחת לילה תקינה של לחץ הדם, היעדר צניחת לילה בלחץ הדם + "האטה" רגילה ו – והיעדר צניחת לילה בלחץ הדם + היעדר "האטת" הדופק בשינה. "האטה" מופחתת במהירות הדופק בשינה הוגדרה אם הפער בין מהירות הדופק בעירנות לבין מהירות הדופק בשינה מחולק למהירות הדופק בעירנות היה קטן מ – 0.1. לאחר מעקב ממוצע של 44 חודשים נמצא ש"האטה" מופחתת במהירות הדופק ביחד עם היעדר צניחת לילה בלחץ הדם היתה קשורה בסיכון מוגבר מובהק לאירועים קרדיו-וסקולריים לעומת 3 השילובים האחרים. (אירועים CV – 17% לעומת 7.5%, שבץ מוחי – 17% לעומת 6.6%). בניתוח לפי Cox proportional hazards modeling נמצא ששילוב זה היה קשור בעלייה סינרגיסטית מובהקת לשבץ מוחי (יחס סיכון של 8.92).
הערת פרופ' יודפת
במחקר הנוכחי מהקבוצה של Kario, נמצא ששילוב של היעדר צניחת לילה בלחץ הדם עם "האטה" לילית מופחתת במהירות הדופק קשור בסיכון מוגבר לשבץ מוחי יותר מאשר כל אחד מהם בנפרד. אחת ההשערות של החוקרים לממצא זה קושרת זאת בהפרעה בפעילות מערכת העצבים האוטונומית. הפרעה כזאת קשורה לרוב בגיל מתקדם ומאופיינת גם בהפרשה מוקטנת של מלטונין שמפריעה לשעון הביולוגי. לא ניתן גם לשלול השפעה אתנית כאשר ליפאנים יש סיכון גנטי מוגבר ליל"ד רגיש למלח שמעלה את הסיכון לעליית לחץ הדם בשינה. החוקרים משערים שהרגישות למלח מעלה את הפעילות הסימפתטית ומפחיתה את מהירות הדופק בשינה. השאלה היא האם הוספת תרופה נגד יל"ד לפני השינה כפי שמציעים חוקרים אלו במחקרים אחרים תשפר את דפוסי הצניחה של לחץ הדם ומהירות הדופק ובעיקר, את הורדת הסיכון לשבץ מוחי.
האם השכיחות של יל"ד בנשים היא גבוהה בהיפותירואידיזם תת-קליני?
מטרת המחקר היתה לבדוק את הקשר בין רמות שונות של TSH ולחץ הדם באנשים עם היפותירואידיזם תת-קליני ובאנשים ללא כל הפרעה בתיפקוד בלוטת התריס. במחקר מסוג "חתך" נכללו 1319 אנשים שמילאו שאלונים ועברו מדידת לחץ דם, BMI ובדיקת TSH ו - FT3 ו – FT4 אם ערכי ה – TSH לא היו תקינים. ערכי ה – TSH באנשים ללא הפרעה חולקו ל – 3 קבוצות נוספות ולא נמצא כל קשר בין הרמות השונות לבין יל"ד. לעומת זאת, השכיחות של יל"ד היתה גבוהה בשני המינים אבל בצורה מובהקת רק בנשים עם היפותירואידיזם תת-קליני לעומת אלו ללא כל הפרעה בתיפקוד הבלוטה (41.3% לעומת 25.5%). ממצא זה נשאר תקף גם לאחר תיקנון לגיל, מין, עישון, תנגודת לאינסולין (HOMA) ו – BMI.
Liu D, Jiang F, Shan Z, et al. A cross-sectional survey of relationship between serum TSH level and blood pressure. J Hum Hypertens. 2010;24:134-8.
הערת פרופ' יודפת:
הקשר בין היפותירואידיזם ויל"ד קשור במספר מנגנונים כמו ירידה ב – T3 שמעלה את התנגודת ההיקפית, עלייה ברגישות למלח, עלייה בפעילות מערכת העצבים הסימפתטית וירידה בשיעור הסינון הגלומרולרי. במחקרים נוספים נמצא שהיפותירואידיזם תת-קליני הוא גורם סיכון עצמאי לטרשת העורקים ואוטם שריר הלב שנגרמים בין השאר בגלל קרישיות-יתר והפרעה בשומני הדם שהיא אחת התופעות המוכרות בתת-הפעילות של בלוטת התריס. יש כמובן להתייחס לממצאים במחקר זה בזהירות היות והוא מסוג של "חתך" (cross-sectional) ונצטרך למחקרים פרוספקטיביים כדי לברר את הקשר בין ערכי TSH לבין ההיארעות של יל"ד.
"קפיצת" הבוקר בלחץ הדם היא גורם סיכון עצמאי לאירועים קרדיו-וסקולריים – תוצאות מטה-אנליזה מ – 8 מדינות.
מטרת עיבוד נתונים מ - International Database on Ambulatory Blood Pressure in Relation to Cardiovascular Outcome היתה לבדוק את הערך הפרוגנוסטי של "קפיצת" הבוקר בלחץ הדם. בעיבוד נכללו 5645 אנשים (גיל ממוצע 53, 54% נשים) שנבחרו אקראית מ – 8 מדינות. נבדקו ההפרשים בין לחץ הדם בבוקר לבין ערכי לחץ הדם הנמוכים ביותר בשינה (sleep-through) וערכי לחץ הדם לפני ההתעוררות. יחס הסיכון המתוקנן לגורמים שונים חושב לגבי הקשר בין הסיכון בין העשירונים השונים של קפיצת הבוקר (בהקשר לקבוצה אתנית ומין) לסיכון היחסי של כלל האוכלוסייה. לאחר מעקב ממוצע של 11.4 שנים נמצא שהסיכון היחסי לתמותה כללית היה 1.32 (מובהק) בעשירון העליון של קפיצת הבוקר הסיסטולית שחושבה לפי sleep-through (מעל 37 ממ"כ). יחס סיכון זה לא היה מובהק לגבי תמותה קרדיו-וסקולרית אבל מובהק לגבי תמותה לא-קרדיו-וסקולרית (יחס סיכון של 1.42). לעומת זאת, יחס הסיכון של העשירון העליון של קפיצת הבוקר הסיסטולית לכלל האירועים הקרדיו-וסקולריים היה 1.3, 1.52 לאירועים לבביים, 1.45 לאוטם שריר הלב (כולם מובהקים) ו- 0.95 לאירועים מוחיים (לא מובהק). העיבוד לגבי הקשר בין לחץ הדם הסיסטולי לפני התעוררות וקפיצת הבוקר הדיאסטולית הראה תוצאות עקביות.
Li Y, Thijs L, Hansen TW, et al; International Database on Ambulatory Blood Pressure Monitoring in Relation to Cardiovascular Outcomes Investigators. Prognostic value of the morning blood pressure surge in 5645 subjects from 8 populations. Hypertension 2010;55:1040-1048.
הערת פרופ' יודפת
במחקרים קודמים נמצא קשר בין "קפיצת" הבוקר בלחץ הדם לבין מחלה וסקולרית, LVH ולקויות בחומר הלבן במוח. במחקרים פרוספקטיביים מיפאן (שחלקם הובאו ב"חידושים" הקודמים) נמצא בין השאר שכל עלייה של 10 ממ"כ ב"קפיצה" הסיסטולית של לחץ הדם מעלה ב – 22% את הסיכון לשבץ מוחי בעיקר לשבץ דמי. במרבית המחקרים לא דווח על המספר המוחלט של האירועים ולכן היו חסרי יכולת סטטיסטית להבהיר באיזה רמה של "קפיצת" הבוקר עולה הסיכון. במטה-אנליזה הנוכחית נכללו אנשים רבים מקבוצות הטרוגניות, עם מעקב ארוך יותר מאשר במקרים הקודמים ודווחו מספרי האנשים שסבלו מהאירועים הקרדיו-וסקולריים. "קפיצת" הבוקר מעל העשירון ה – 90 של לחץ הדם היתה חזאית מובהקת ועצמאית לתמותה ואירועים קרדיו-וסקולריים ולבביים בעיקר במעשנים. מצד שני, "קפיצת" בוקר סיסטולית נמוכה מ – 20 ממ"כ לא היתה קשורה בסיכון. בעיבוד זה בניגוד לממצאי המחקרים היפאנים לא נמצאה עלייה בסיכון לשבץ מוחי ששיעורו גבוה באוכלוסייה אסיאתית. נחכה לתוצאות מחקרים פרוספקטיביים על השפעת הטיפול בקפיצת הבוקר על הפרוגנוזה הקרדיו-וסקולרית.
ההסבר האפשרי לסיכון המוגבר שקשור בקפיצת הבוקר מובא בתמונה הבאה (White WB, Hypertension 2010;55:835-7).
הורדת לחץ הדם תורמת יותר באנשים עם משקל עודף ועם עבר של מחלה צרברו-וסקולרית להורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי – עיבוד ממחקר PROGRESS
מטרת העיבוד הנוכחי היתה לבדוק את השפעת הורדת לחץ הדם בהתאם ל – BMIהבסיסי. במחקר נכללו 6105 חולים עם עבר של שבץ מוחי או TIA שחולקו אקראית לטיפול בפרינדופריל (עם אפשרות להוספת אינדאפאמיד) או אינבו. לאחר מעקב ממוצע של 4.2 שנים נמצאה ירידה של 9/4 ממ"כ בלחץ הדם ע"י הטיפול הפעיל לעומת הטיפול באינבו ללא כל קשר לרבעוני ה – BMI. לעומת זאת, נמצאה השפעה חיובית על מניעת האירועים הווסקולריים בהקשר לרבעוני ה – BMI. ממצאים דומים היו גם לגבי שבץ מוחי או תת-סוגיו או לגבי ההגדרה המקובלת של משקל עודף והשמנה (בין 25-29 ומעל 30). ההשפעה הטובה המוחלטת של הטיפול היתה יותר מכפולה ברבעון העליון של ה – BMI לעומת הרבעון התחתון. טיפול פעיל למשך 5 שנים מנע אירוע וסקולרי גדול בין 28 חולים ברבעון התחתון של BMI ועד 13 חולים ברבעון העליון.
Czernichow S, Ninomiya T, Huxley R, et al. Impact of blood pressure lowering on cardiovascular outcomes in normal weight, overweight, and obese individuals. The Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study Trial. Hypertension. 2010 Mar 8. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת:
במחקר PROGRESS (Perindopril Protection Against Recurrent Stroke Study) שבו נכללו חולים עם עבר של שבץ מוחי או TIA נמצאה ירידה מובהקת של 26% באירועים הווסקולרים הגדולים
ו – 28% באירועי השבץ המוחי אבל לא בתמותה הכללית בזרוע שטופלה בפרינדופריל (פלוס אינדאפאמיד) לעומת הזרוע שטופלה באינבו. הירידה באירועים החוזרים נמצאה גם אצל חולים שלא סבלו מיל"ד (Stroke 2005;36:2164-9). בעיבוד הנוכחי נמצא שהירידה באירועים הווסקולריים הגדולים היתה עקבית בכל טווחי ה – BMI ללא כל קשר לפעולת גומלין בין BMI והורדת לחץ הדם. ההשפעה המוחלטת של הטיפול בחולים עם משקל עודף נובעת מהסיכון הבסיסי הגבוה יותר שלהם עוד לפני תחילת המחקר. הממצאים תומכים בחשיבות של הורדת לחץ הדם באנשים עם משקל עודף אבל נשארו מספר אי ודאייות. למשל, כל התרופות להורדת לחץ הדם יעילות בהורדת הסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים גדולים בכלל האוכלוסייה אבל לא ברור האם קיים הבדל בין משפחות תרופות לגבי אלו עם משקל תקין או עם משקל עודף? יש צורך במחקרים נוספים להבהרת נושא זה.
כלכלת DASH מורידה את לחץ הדם אבל אינה משפיעה על הרגישות לאינסולין ושומני הדם ללא צימצום הקלוריות ופעילות גופנית
במחקר האקראי ENCORE נכללו 144 גברים ונשים עם משקל עודף (BMI בין 25-40) עם יל"ד ( 130/85 עד 159/99 ממ"כ) שחולקו אקראית ל- 1. כלכלת DASH בלבד. 2. DASH עם תרגילים אארוביים וציצמום קלורי. 3. כלכלה רגילה כבקרה. נבדקו גם הרכב הגוף, כושר גופני, רגישות לאינסולין ושומני הדם בצום לפני ואחרי 4 חודשי טיפול. הרגישות לאינסולין חושבה על בסיס רמות הגלוקוזה והאינסולין בצום ולאחר העמסת סוכר. הקבוצה שטופלה ב – DASH עם צימצום קלורי ותירגול איבדה בממוצע 8.7 ק"ג והראתה עלייה מובהקת בקיבולת האארובית ללא כל השפעה על שתי הקבוצות האחרות. הטיפול ה"משולש" היה קשור ברמות נמוכות יותר של גלוקוזה לאחר העמסת סוכר, בשיפור ברגישות לאינסולין וברמות נמוכות של כולסטרול וטריגליצרידים בהשוואה ל – 2 הטיפולים האחרים.
Blumenthal JA, Babyak MA, Sherwood A, et al. Effects of the Dietary Approaches to Stop Hypertension Diet alone and in combination with exercise and caloric restriction on insulin sensitivity and lipids. Hypertension. 2010 Mar 8. [Epub ahead of print]
הערת פרופ' יודפת:
כלכלת DASH עשירה בסיבים, בירקות ובפירות ומכילה חלב רזה. במחקרים רבים נמצא שהיענות טובה לכלכלה זאת קשורה בירידה בלחץ הדם ויכולה למנוע טיפול תרופתי במקרים קלים של יל"ד. במחקר הנוכחי נמצא אמנם שכלכלת DASH בלבד מורידה אמנם את לחץ הדם בחולי יל"ד עם משקל עודף שאינם מבצעים פעילות גופנית אבל אינה משפרת את הפרופיל המטבולי – הרגישות לאינסולין והורדת רמת הכולסטרול וה – LDL. הטבה בפרופיל המטבולי עם כל המשמעות הפרוגנוסטית שלה מושגת רק בתוספת של פעילות גופנית והורדה במשקל. המסקנה מכך היא שלכמות הקלוריות הנצרכת יש השפעה גדולה יותר מאשר הרכב המזון. התוצאות נראות משכנעות אבל השאלה היא האם היענות לכל 3 המרכיבים במחקר היא מעשית בחיי היום יום? ברור שלא!! מי יכול להרשות לעצמו טיפול כפי שקיבלו משתתפי המחקר שכלל הדרכה נפשית ודיאטטית, ארוחת ערב ביחידת המחקר ואספקת מנות האוכל המדודות ליום המחרת ותירגול מודרך 3 פעמים בשבוע.