רופאים - ראשי | דף כניסה

חידושים ועדכונים לחודש מאי 2007

מאת פרופ' יאיר יודפת


הוספת ואלסרטן לטיפול רגיל נגד יל"ד הורידה תחלואה ותמותה קרדיו-וסקולרית ביפאן

מטרת המחקר הרב-מרכזי, הפרוספקטיבי, האקראי והמבוקר Jikei Heart Study שמומן ע"י חברת תרופות היתה לבדוק האם תוספת של ואלסרטן לטיפול האנטי היפרטנסיבי המקובל לחולים עם מחלה קרדיו-וסקולרית תוריד את התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית. במחקר נכללו מעל 3,000 חולים בגיל 20-79 שסבלו מיל"ד (קיבלו עד תחילת המחקר טיפול מקובל נגד יל"ד), או ממחלת לב כלילית, או אי ספיקת לב או שילוב של מחלות אלו. החולים טופלו אקראית בנוסף לטיפול המקובל, או בוואלסרטן (40-160 מ"ג) או בטיפול אחר (ללא ARB) לפי הצורך לאיזון לחץ הדם. הממצאים המשמעותיים לאחר מעקב ממוצע של 3.1 שנים היו כדלקמן (וזאת למרות איזון דומה של לחץ הדם בשתי הזרועות -132/78 בזרוע הואלסרטן לעומת 131/77 ממ"כ בבקרה): ירידה של 39% בכל האירועים הקרדיו-וסקולריים כולל שבץ מוחי, אישפוז בגלל אי ספיקת לב או תעוקת חזה, ירידה של 40% בהיארעות של שבץ מוחי חדש או חוזר, ירידה של 65% באישפוז בגלל תעוקת חזה וירידה ב – 46% באישפוז בגלל אי ספיקת הלב.

Mochizuki S, Dahlof B, Shimizu M, et al Jikei Heart Study group. Valsartan in a Japanese population with hypertension and other cardiovascular disease (Jikei Heart Study): a randomised, open-label, blinded endpoint morbidity-mortality study.
Lancet 2007;369:1431-1439

הערת פרופ' יודפת: תוצאות מחקר זה שנערך בקרב חולים קרדיו-וסקולריים יפאנים אכן מרשימים לגבי הורדת הסיכון לשבץ מוחי, אי ספיקת לב ותעוקת חזה. יש לזכור שתוצאות אלו הושגו בחולים שכבר טופלו לפני תחילת המחקר ומטרת החוקרים היתה לאזן את החולים ללחץ דם בסביבות 130/80 ממ"כ בהמשך. השאלה היא האם בעקבות איזון דומה של לחץ הדם יש לתוספת של חוסם קולטני האנגיוטנסין תרומה נוספת מעל הטיפול האנטי-היפרטנסיבי האחר שכלל גם ACEIs? אני משווה תוצאות אלו לתוצאות מחקר VALUE בו נמצא שאיזון לחץ דם מהיר יותר ע"י אמלודיפין לעומת ואלסרטן היה קשור בתוצאות קרדיו-וסקולריות טובות יותר בשלב הראשון של המחקר ותוצאות אלו התאזנו לאחר תקופת מעקב ארוכה יותר. עיינתי במאמר ולא מצאתי דיווח האם תוספת הוואלסרטן גרמה לאיזון מוקדם יותר של לחץ הדם מאשר בזרוע שבו נעשה האיזון בהדרגה. אני סבור שכמו במחקר VALUE אותה תרופה שאיזנה את לחץ הדם יותר מהר תרמה לתוצאות הטובות יותר. מעניין לראות מה יהיו התוצאות במעקב ממושך יותר של חולים אלו.

עלייה ברמת הסוכר ע"י טיפול דיורטי אינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי

עלייה ברמת הסוכר ע"י טיפול דיורטי אינה מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי באנליזה זאת נכללו מספר מחקרים שפורסמו לאחרונה שעסקו בהשפעת הטיפול הדיורטי נגד יל"ד שגורם כידוע לעליית רמת הגלוקוזה או לעלייה בהיארעות של סוכרת חדשה על האירועים הקרדיו-וסקולריים. בנוסף, נבדקה מהי השפעת הטיפול ב – ACEIs ו – ARBs על מניעת מחלות קרדיו-וסקולריות. לא נמצאה הוכחה עקבית או חד-משמעית שטיפול דיורטי קשור בעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי. לא נמצאה גם כל הוכחה שטיפול במעכבי האנזים המהפך קשור בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי.

Barzilay JI, Cutler JA, Davis BR. Antihypertensive medications and risk of diabetes mellitus. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2007;16:256-260.

הערות פרופ' יודפת:  בתקופה האחרונה אנו מוצפים בתוצאות מחקרים שמראים לנו שטיפול דיורטי בחולי יל"ד מעלה את רמת הסוכר ולכן קשור בעלייה משמעותית בהיארעות של סוכרת ומכאן הגדלת הסיכון הקרדיו-וסקולרי וזאת בניגוד לטיפול במעכבי או חוסמי המערכת רנין-אנגיוטנסין ש"אולי" אפילו מונע סוכרת. תוצאות מחקר ALLHAT הוכיחו בעליל את עליונות הטיפול הדיורטי בחולי יל"ד כולל גם אלו עם סוכרת בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי על הטיפול במעכבי האנזים המהפך או חוסמי תעלות הסידן. למרות הסיכון בהחמרה קלה של הסוכרת אנו מטפלים כיום בדיורטיקה בעיקר בקשישים ללא כל חשש אם כי אנו מעדיפים לטפל בהם בשלב הראשון במעכבי רנין-אנגיוטנסין. מחברי אנליזה זאת מעלים השערה שתוצאה טבה זאת של הדיורטיקה נובעת מכך שרק חלק מהשפעתה קשור באטיולוגיה של "סוכרת קלאסית". מסקנה נוספת היא שהטיפול במעכבי האנזים המהפך אינו מוסיף כנראה לשיפור התוצאות פרט לתרומתו בהורדת לחץ הדם.

צמצום בצריכת מלח מוריד את הסיכון הקרדיו-וסקולרי באנשים עם טרום-יל"ד

תוצאות שני שלבים במחקר האמריקאי (TOHP I ו – TOHP II) Trial of Hypertension Prevention פורסמו לאחרונה. במחקר זה שנמשך מעל 10-15 שנים נערך מעקב אחרי אנשים עם טרום-יל"ד שחולקו אקראית לאלו עם הורדת צריכת הנתרן בין 33 ל – 55 ממו"ל /24 שעות ולבין אלו שהמשיכו בדיאטה רגילה. נמצאה ירידה של 25% (סיכון יחסי 0.75) בתחלואה הקרדיו-וסקולרית (חיבור של אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, CABG, PCI ותמותה קרדיו-וסקולרית) בקרב הזרוע שהורידה את צריכת המלח לאחר תיקון למשתנים כמו גיל, מין וקבוצה אתנית.

Cook NR, Cutler JA, Obarzanek E, et al. Long term effects of dietary sodium reduction on cardiovascular disease outcomes: observational follow-up of the trials of hypertension prevention (TOHP). BMJ 2007;334:885.

הערות פרופ' יודפת:  הקשר בין צריכת מלח והיארעות של יל"ד ידוע מתוצאות מחקרים רבים. במרבית המחקרים הפרוספקטיביים נמצא שצריכת מלח מוגברת היא חזאית לאירועים קרדיו-וסקולריים. לעומת זאת, אין מחקרים אקראיים, גדולים וארוכי- טווח שבהם נמצאה השפעה חד-משמעית של צמצום בצריכת מלח על התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית, דבר שהביא לטענה שאין להמליץ על צמצום בצריכת מלח באוכלוסייה. במחקרים שפורסמו בשנים האחרונות נמצא שטרום-יל"ד (120-139/80-90 ממ"כ) הוא גורם סיכון קרדיו-וסקולרי. הויכוח הנטוש כיום הוא האם יש לטפל במצב זה רק בשיטות לא-פרמקולוגיות או להתחיל כבר בטיפול תרופתי בעיקר כאשר קיימים גם גורמי סיכון קרדיו-וסקולריים אחרים. לתוצאות מחקר זה שהוא ארוך-טווח יש שתי מסקנות. האחת, שיש להמליץ לכלל האוכלוסייה להמעיט בצריכת מלח גם ללא טרום-יל"ד והשנייה, שפעילות גופנית, ירידה במשקל וצמצום בצריכת מלח יכולים לא רק למנוע התפתחות של יל"ד אלא גם להוריד בצורה משמעותית את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. למעוניינים על מקומם של הנתרן והאשלגן בפתוגנזה של יל"ד ב -
N Engl J Med 2007;356:1966.

חוסמי ביטא ביל"ד ובמחלות קרדיו-וסקולריות

בסקירה על חוסמי ביטא שפורסמה לאחרונה הובאו המסקנות הבאות:

  • קיים שוני בהשפעת חוסמי ביטא השונים: אחדים יעילים יותר בהורדת התמותה לאחר אוטם שריר הלב (acebutolol, metoprolol ו – metoprolol). אחרים משפרים את הפרוגנוזה באי ספיקת לב (bisoprolol, carvedilol ו – metoprolol) ושניים מהם יכולים לשפר את הפרוגנוזה בחולים כליליים (metoprolol ו – bisoprolol).
  • לאטנולול יש כנראה השפעה פחותה מתרופות אחרות נגד יל"ד בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי (בעיקר שבץ מוחי) בחולי יל"ד. אין כל הוכחה ממחקרים קליניים שתומכת בשימוש בו לאחר אוטם שריר הלב.
  • הגיל משחק תפקיד בהבדל. השפעת חוסמי ביטא באנשים מתחת לגיל 60, שווה ליתר התרופות נגד יל"ד בהורדת הסיכון הקרדיו-וסקולרי. השפעה זאת נראית פחותה בגיל מבוגר יותר.

Ong HT. beta blockers in hypertension and cardiovascular disease. BMJ  2007;334:946-949.

הערות פרופ' יודפת:  חוסמי ביטא אינם מומלצים כיום לטיפול ראשוני בחולי יל"ד ללא סיבוכים ובעיקר בחולים קשישים בהם הטיפול המומלץ הוא ע"י דיורטיקה, מעכבי האנזים המהפך וחוסמי תעלות הסידן. למרות כל זאת, נמצא במחקר קנדי ששיעור הנוטלים תרופה זאת בקרב קשישים ללא התווייה מיוחדת מגיע ל – 13% (J Hum Hypertens 2007;21:271-75). מחבר הסקירה מאשר את נחיתותו של האטנולול לגבי חוסמי הביטא האחרים וזאת הסיבה שחלק מהמחקרים שמומנו ע"י חברות התרופות השתמשו בו כבקרה כדי להראות את עליונות התרופה שלהם בחולים קשישים. מחבר הסקירה מזכיר מספר חילוקי דעות בהקשר להשפעות הבאות:

  • האם הטיפול בחוסמי ביטא אחרים מאטנולול (בעיקר מטופרולול וביסופרולול) עדיף על הטיפול באטנולול במניעת סיבוכים קרדיו-וסקולריים בחולי יל"ד?
  • האם השפעת חוסמי ביטא שווה להשפעת יתר משפחות התרופות נגד יל"ד בהורדת האירועים הקליניים בחולים צעירים?
  • האם הטיפול בחוסמי ביטא יכול להפחית את האירועים הקליניים ולשפר את הפרוגנוזה בחולים כליליים?
  • האם הטיפול בחוסמי ביטא לפני ואחרי ניתוח יכול להוריד את התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית לאחר הניתוח?

האם טיפול ב – CPAP מוריד את לחץ הדם בחולים עם דום נשימה בשינה?

במטה-אנליזה של 12 מחקרים אקראיים ומבוקרים נבדקה השפעת הטיפול ב – CPAP על הורדת לחץ הדם האמבולטורי הממוצע בקרב 572 חולים עם דום נשימה בשינה. נמצאה ירידה משמעותית של 1.69 ממ"כ כתוצאה מהשימוש במכשיר אלא שקיימת שונות בממצאים בין המחקרים השונים כאשר ההשפעה הגדולה נמצאה בשני מחקרים קטנים כאשר המטופלים סבלו מדרגה חמורה של דום נשימה בשינה. באנליזה מסוג מטה-רגרסיה נמצא שכל עלייה של 10 נקודות באינדקס של דום נשימה היתה קשורה בירידה של 0.89 ממ"כ בלחץ הדם בשימוש במכשיר, בירידה של 0.74 ממ"כ בעלייה של 10 אירועים של התעוררות בשעה ובירידה של 1.39 ממ"כ בשיפור השפעת המכשיר לשעת שינה.

Haentjens P, Van Meerhaeghe A, Moscariello A, et al. The impact of continuous positive airway pressure on blood pressure in patients with obstructive sleep apnea syndrome: Evidence from a meta-analysis of placebo-controlled randomized trials. Arch Intern Med 2007;167:757-64.

הערות פרופ' יודפת: אחד הגורמים ליל"ד "משני" הוא דום נשימה חסימתי בשינה. בכל מקרה של יל"ד שמתגלה באדם צעיר עם או ללא סיפור משפחתי יש לתשאל לאפשרות קיום בעייה זאת. לעומת זאת, לא ברור באיזה מידה משפיע הטיפול ב – CPAP בחולי יל"ד מבוגרים שחלקם הגדול סובל גם מעודף משקל. אני נוהג לתשאל כל חולה או גם את בן/ת זוגו עם יל"ד עמיד לטיפול לגבי תסמינים מתאימים לדום נשימה. במידה וכן אני מפנה למעבדת שינה וממליץ על הורדה משמעותית במשקל. תוצאות המטה-אנליזה הזאת מראות ירידה קטנה אבל משמעותית בלחץ הדם ונצטרך לחכות לתוצאות מחקרים נוספים לגבי הכדאיות בשימוש ב – CPAP בחולי יל"ד.

האם השפעת הטיפול בסטטינים על הורדת לחץ הדם היא גדולה?

במטה-אנליזה של 20 מחקרים אקראיים ומבוקרים נבדקה השפעת הטיפול בסטטינים על הורדת לחץ הדם. באנליזה נכללו 828 חולי יל"ד מטופלים (אם בכלל) כאשר הטיפול האנטי-היפרטנסיבי נשאר ללא שינוי במשך המחקר. לחץ הדם הסיסטולי ירד באופן משמעותי ע"י הטיפול בסטטין בהשוואה לבקרה (ירידה ממוצעת של 4 ממ"כ). ההשפעה גדולה יותר נמצאה במחקרים בהם לחץ הדם הסיסטולי הבסיסי היה גבוה מ – 130 ממ"כ. נמצאה נטייה להורדת לחץ הדם הדיאסטולי (0.9 ממ"כ) במחקרים בהם הוא היה מעל 80 ממ"כ. באופן כללי, כל כמה שלחץ הדם הבסיסי היה יותר גבוה כך היתה השפעת הסטטינים טובה יותר. השפעה זאת לא היתה קשורה לגיל, שינוי ברמת הכולסטרול או משך הניסוי.

Strazzullo P, Kerry SM, Barbato A, et al. Do statins reduce blood pressure?: a meta-analysis of randomized, controlled trials. Hypertension. 2007;49:792-8.

הערת פרופ' יודפת: הממצאים במטה-אנליזה זאת תומכים בממצאים קודמים שלטיפול בסטטינים יש השפעה מיטיבה על לחץ הדם אם כי במידה לא גדולה. באנליזה משנית של מחקר ASCOT- LLA נמצאה ירידה משמעותית בלחץ הדם (1.1/0.7 ממ"כ) בתקופה בין 6 שבועות ל – 2.5 שנים בחולים שטופלו באטורבסטטין לעומת הבקרה. גם במחקר UCSD Statin Study נמצא שטיפול ע”י סימבסטטין או פרבסטטין הוריד את לחץ הדם (2.8/2.7 ממ"כ) בהשוואה לבקרה. ההנחה היא שניתן יהיה להפחית את המינון או את מספר התרופות בחולי יל"ד שמטופלים בנוסף בסטטינים למרות שההשפעה של הסטטינים היא מתונה ומשמעותית סטטיסטית רק ללחץ הדם הסיסטולי. עדיין לא ברור אם השפעה זאת נובעת מצמצום הרובד הטרשתי או מהשפעה אחרת על תיפקוד האנדותל.

אין סף לרמת הקראטינין בסיכון הקרדיו-וסקולרי בחולי יל"ד וסוכרת

באנליזה שנערכה במחקרי RENAAL ו - LIFE נבדק הקשר בין תיפקודי הכליות והסיכון הקרדיו-וסקולרי בחולי יל"ד וסוכרת (באנליזה של LIFE זה נכללו רק חולי סוכרת בעוד שבמחקר RENAAL סבלו כל החולים מסוכרת) בטווח התקין של רמת הקראטינין. בשני המחקרים נכללו 1513 ו- 1195 חולי יל"ד וסוכרת מסוג 2 בהתאם. הסיכון הקרדיו-וסקולרי חושב כסיכום של הופעת אוטם שריר הלב, שבץ מוחי ותמותה קרדיו-וסקולרית ובתיקון לגיל, מין, עישון, צריכת אלכוהול, לחץ הדם, מהירות הדופק, שומני הדם, המוגלובין, אלבומינוריה ומחלה קרדיו-וסקולרית קודמת. יחס הסיכון (hazard ratio) לרמת קראטינין מתחת ל- 0.9 מ"ג/ד"ל היה 0.51 (משמעותי), לרמה 0.9-1.2 מ"ג/ד"ל – 0.74 (לא משמעותי), לרמה 1.2-1.6 מ"ג/ד"ל – 1 (reference), לרמה 1.6-2.8 מ"ג/ד"ל – 1.67 (משמעותי). רמת הקראטינין הבסיסית היתה חזאית משמעותית לאירועים הקרדיו-וסקולריים – LIFE – 2.82, RENAAL- 1.41 ושניהם – 1.51.

Eijkelkamp WB, Zhang Z, Brenner BM, et al. Renal function and risk for cardiovascular events in type 2 diabetic patients with hypertension: the RENAAL and LIFE studies. J Hypertens. 2007;25:871-876.

הערת פרופ' יודפת: במחקרים רבים נמצא שהפרעה בתיפקוד הכליות היא גורם סיכון קרדיו-וסקולרי. מחקר LIFE נועד לבדוק השפעת הטיפול בלוסרטן לעומת הטיפול באטנולול על הסיכון הקרדיו-וסקולרי בחולי יל"ד עם LVH. לעומתו, מחקר RENAAL נועד לבדוק השפעת הטיפול בלוסרטן לעומת אינבו בחולי סוכרת (רובם גם עם יל"ד) עם נפרופתיה קיימת. באנליזה הנוכחית נמצא שכל עלייה ברמת הקראטינין גם בטווח התקין מעלה את הסיכון הקרדיו-וסקולרי. השפעה זאת של "טרום-נפרופתיה" על הסיכון הקרדיו-וסקולרי מצטרפת לממצאים במחקרים האחרונים בהם נמצא שגם לערכי לחץ דם (טרום-יל"ד) וגם לערכי גלוקוזה (ערכים נמוכים מ – 100 מ"ג/ד"ל) אין סף לסיכון הקרדיו-וסקולרי.