חידושים ועדכונים לחודש אפריל 2006
מאת ד"ר טראוב
ההנחיות האמריקאיות לגילוי וטיפול של יתר לחץ דם [JNC7] מגדירות לחץ דם סיסטולי שבין 120 ל- 139 ממ"כ ו/או לחץ דם דיאסטולי שבין 80 ל- 89 ממ"כ כ- "טרום יתר לחץ דם". עד כה לא היה ברור אם ניתן לטפל בערכים כאלה של לחץ דם בעזרת תרופות ואם טיפול כזה עשוי להביא תועלת כלשהי. מחקר TROPHY תוכנן ובוצע החל משנת 1999במטרה לענות על שאלות אלה, ותוצאותיו פורסמו בכנס האיגוד הקרדיולוגי האמריקאי ובמקביל גם בעיתון New England Journal of Medicine. בשנתיים הראשונות של המחקר 391 משתתפים קיבלו קנדסרטן [אטקנד] 16 מ"ג ליום ו- 381 קיבלו כדורי אינבו [פלצבו] ובמשך שנתיים נוספות כל 772 המשתתפים קיבלו כדורי אינבו. בתום השנתיים הראשונות התפתח יתר לחץ דם [ל"ד סיסטולי 140 ממ"כ או יותר ו/או ל"ד דיאסטולי 90 ממ"כ או יותר] אצל 53 ממשתתפי קבוצת הקנדסרטן ואצל 154 ממשתתפי קבוצת האינבו [הורדת סיכון משמעותית ביותר של 66% ע"י טיפול בקנדסרטן]. בתום 4 שנות המחקר מספר החולים ביתר לחץ דם עלה ל- 208 בקבוצת הקנדסרטן ול- 240 בקבוצת האינבו [הורדת סיכון של כ- 16% בקבוצת הקנדסרטן]. סיבוכים רציניים נצפו ב- 3.5% ממשתתפי קבוצת הקנדסרטן וב- 5.9% ממשתתפי קבוצת האינבו. החוקרים מסיקים שבתקופה של 4 שנים מתפתח יתר לחץ דם אצל שני שלישים מהאנשים עם טרום יתר לחץ דם ללא טיפול [קבוצת האינבו], בעוד שטיפול בטרום יתר לחץ דם ע"י קנדסרטן אינו מלווה בסיבוכים ומפחית את הסיכון להתפתחות יתר לחץ דם.
Julius S, Nesbitt SD, Egan BM, et al; the
Trial of Preventing Hypertension (TROPHY) Study Investigators: Feasibility
of treating prehypertension with an angiotensin-receptor blocker
N Engl J Med 2006;354. Published online before print, March 14.
and
American College of Cardiology 55th annual scientific sessions;
Atlanta, Georgia, USA: 11-14 March 2006
הערות ד"ר טראוב: בשל חשיבות יוצאת דופן של
המאמר הנ"ל ראיתי לנכון להביא אותו במדורנו למרות שהוא כבר הוצג גם במדור
הסקירות ע"י ד"ר גביש [ראה שם]. במאמר זה נטען לראשונה שיש
יתרון ותועלת בטיפול תרופתי להורדת לחץ הדם אפילו כאשר המדובר בערכים תקינים
לכל הדעות, אך ערכים שהם מעבר לאופטימום. אין ספק שמאמר זה מעורר יותר
שאלות:
- האם ניתן יהיה לטפל ב- "טרום יתר לחץ דם" גם בעזרת חוסמי
קולטני אנגיוטנסין נוספים ואולי גם בעזרת תרופות ממשפחות אחרות?
- באיזה גיל יש להתחיל טיפול תרופתי, אם בכלל, ב- "טרום יתר לחץ
דם"?
- האם בלחץ דם כזה יש להמשיך בטיפול התרופתי ללא הפסקה כפי שמקובל ביתר
לחץ דם?
- האם הטיפול התרופתי ב- "טרום יתר לחץ דם" בטוח לטווח של
שנים רבות?
- האם הורדת לחץ הדם בערכים הנ"ל ע"י הטיפול התרופתי יביא
גם למניעת תחלואה ותמותה קרדיו-וסקולרית?
- האם החברה יכולה להרשות לעצמה את ההוצאה הכספית עבור טיפול תרופתי
להורדת לחץ הדם של אוכלוסיה עצומה עם ערכי לחץ דם כאלה?
חלק משאלות אלה ואחרות כבר הועלו במאמר מערכת ב- New England Journal of Medicine
ואין ספק שהפולמוס יימשך.
Schunkert H:
Pharmacotherapy for prehypertension -- Mission accomplished?
N Engl J Med 2006;354. Published online before print, March 14.
חוקרים מלונדון בדקו את השפעת תוספת של ויטמינים C ו- E על התפתחות רעלת הריון [ר"ה] בהנחה שדחק חמצון משחק תפקיד בגרימת סיבוך זה. המחקר בוצע ב- 25 בתי חולים וכלל 2404 נשים בסיכון גבוה לר"ה [ר"ה בהריון קודם, יתר לחץ דם ראשוני, מחלה כלייתית כרונית, עודף משקל ניכר, תסמונת אנטי-פוספוליפיד]. הנבדקות חולקו לשתי קבוצות: 1199 נשים קיבלו 1000 מ"ג ויטמין C ו- 400 יח' ויטמין E ליום, בעוד 1205 נשים קיבלו כדורי אינבו, החל מן השליש השני של ההריון ועד ללידה. שיעור היארעות ר"ה היה דומה בשתי הקבוצות, 181 מקרים או 15% בקבוצת הוויטמינים ו- 187 מקרים או 16% בקבוצת האינבו. בקרב נוטלות הוויטמינים נולדו יותר תינוקות במשקל נמוך [פחות מ- 2500 ג'] מאשר בקרב נוטלות כדורי אינבו [387 או 28% לעומת 335 או 24%, בהתאמה]. מסקנת החוקרים היא שתוספת ויטמינים C ו- E אינה מונעת ר"ה בנשים בעלות סיכון מוגבר ומעלה את שיעור התינוקות הנולדים במשקל נמוך, כך שאין הצדקה כלשהי למתן האנטיאוקסידנטים האלה במינון גבוה בהריון.
Poston L, Briley AL, Seed PT, et al:
Vitamin C and vitamin E in pregnant women at risk for pre-eclampsia (VIP
trial): randomised placebo-controlled trial
Lancet 2006; 367:1145-1154.
הערות ד"ר טראוב: קבוצת החוקרים מלונדון הראתה בעבודה קטנה קודמת 283 נשים מבית חולים אחד בלבד, שמתוכן רק 160 סיימו את המחקר, [Lancet. 1999;354:810-816,] שמתן ויטמינים C ו- E החל מן השליש השני להריון הוריד את רמת הסמנים בנסיוב אשר מצביעים על ר"ה והפחית את מקרי ר"ה. לכאורה קיימת סתירה בין התוצאות והמסקנות הקודמות והנוכחיות של החוקרים, אלא שהעבודה הנוכחית הרבה יותר גדולה בהיקפה ולכן מסקנותיה אמינות יותר. יתר על כן, כפי שלינדהיימר וסיבאי מציינים במעמר ביקורת [Lancet 2006; 367:1119-1120], יתכן שאם מחקר דומה היה מבוצע בארצות מתפתחות שבהן יש מחסור מתמיד של מזון, הרי שהתוצאות היו שונות ומתן הוויטמינים אכן היתה מוכחת כמועילה. לפיכך נראה לי שקשה להשליך מן העבודה הנסקרת לעיל לגבי כל אישה בסיכון מוגבר לר"ה ולדעתי יש צורך בעבודות נוספות בנושא.
כלורתלידון יותר יעיל מהידרוכלורותיאזיד
במחקר חד-סמוי ניתן טיפול משתן ל- 30 חולים עם לחץ דם סיסטולי בין 140 ל- 179 ודיאסטולי בין 90 ל- 109 ממ"כ למשך 8 שבועות. בחלוקה אקראית 16 מן החולים קיבלו הידרוכלורותיאזיד [המשווק בארץ בשם דיזותיאזיד] 25 מ"ג ליום ו- 14 חולים קיבלו כלורתלידון [אקוואדון] 12.5 מ"ג ליום, והמינון היומי של שתי התרופות הוכפל לאחר 4 השבועות הראשונים. לחץ הדם נמדד כל שבועיים במרפאה וכן בוצע ניטור ל"ד של 24 שעות [ABPM] בתחילת המחקר ובסופו. בתום השבוע השני הירידה בלחץ הדם הסיסטולי שנמדד במרפאה היתה יותר משמעותית עם כלורתלידון מאשר עם הידרכלורותיאזיד [15.7 ו- 4.5 ממ"כ, בהתאמה], אולם בתום השבוע השמיני ההבדל לא היה משמעותי. לעומת זאת, בניטור של 24 שעות, לחץ הדם הסיסטולי ירד בתום שני חודשי המחקר בממוצע של 12.4 ממ"כ עם כלורתלידון לעומת 7.4 ממ"כ עם הידרוכלורותיאזיד ואחראית להפרש היתה בעיקר הירידה הגדולה בלחץ הדם הלילי עם כלורתלידון [13.5 ממ"כ לעומת 6.4 ממ"כ עם הידרוכלורותיאזיד]. לא נצפה הבדל בין השפעת שתי התרופות על רמת האשלגן בדם. החוקרים מסיקים שהשפעת כלורתלידון במינונים קטנים על לחץ הדם גדולה מזו של הידרוכלורותיאזיד בעיקר בלילה, ולדעתם יתכן שלירידה הגדולה בלחץ הדם הלילי עשויה להיות השפעה מיטיבה במניעת התקפים של אוטם שריר הלב ושבץ מוחי הקורים לרוב בשעות הבוקר המוקדמות.
Ernst ME, Carter BL, Goerdt CJ, et al:
Comparative antihypertensive effects of HYDROCHLOROTHIAZIDE and CHLORTHALIDONE on
ambulatory and office blood pressure
Hypertension 2006;47:352-358.
הערות ד"ר טראוב: רוב המחקרים הגדולים אשר הראו
השפעה משמעותית של טיפול משתן על לחץ הדם, כולל SHEP ,MRFIT ,HDFP, ו- ALLHAT,
נעשו עם כלורתלידון. תמיד טענתי שאין להשליך מן התוצאות של מחקרים כאלה
לגבי כל המשתנים ממשפחת התיאזידים ממספר טעמים:
- מבחינה כימית כלורתלידון אינו ממש תיאזיד, אם כי מתנהג בצורה דומה;
- לכלורתלידון זמן מחצית חיים ארוך ביותר [כ- 40 שעות] לעומת רוב התיאזידים
שהם בעלי זמן מחצית חיים הרבה יותר קצר [להידרוכלורותיאזיד זמ"ח של 4-8
שעות בלבד];
- כלורתלידון במינון 50 מ"ג ליום נוטה לגרום היפונטרמיה, ממצא שאולי
מבטא שינויים חשובים במאזן האלקטרוליטים ודבר זה נדיר עם הידרוכלורותיאזיד.
ואולם עד כה לא נעשו מחקרים השוואתיים בניטור לחץ דם של 24 שעות, הסטנדרד
המקובל היום, בין כלורתלידון לבין התיאזידים במינונים נמוכים. כעת מתברר
שאכן קיים הבדל בין השפעת שתי התרופות על לחץ הדם והבדל זה בולט בעיקר בלילה,
עם השלכות שלדעת החוקרים עשויות להיות בעלות חשיבות [ראה לעיל]. יחד
עם זאת, כפי שנטען במאמר מערכת [Hypertension 2006;47:321-322], כלורתלידון
יישאר ללא שימוש קליני רחב למרות יעילותו, מפני שהוא פחות מוכר ופחות נגיש
במינונים הקטנים. בארץ אקוואדון נמצא בקופות החולים רק בטבליות של 100
מ"ג אשר לא אחת גורמים היפונטרמיה והיפוקלמיה קשה, ורשום ב- MEDIC רק
כתרופה משתנת ולא כטיפול ביתר לחץ דם.
כירורגים מאוניברסיטת פיטסבורג שבארה"ב ניתחו 347 חולים שמנים מאוד, בעלי BMI מעל 40 ק"ג/מ"ר, לצורך הפחתת משקלם. אצל 285 חולים בעלי BMI ממוצע של 55.7 ק"ג/מ"ר בוצע מעקף קיבה בצורת Roux-en-Y ול- 62 חולים בעלי BMI ממוצע של 48.5 ק"ג/מ"ר נעשתה גסטרופלסטיה. לפני הניתוח 192 חולים סבלו מיתר לחץ דם ו-103 מתוך אלה נטלו תרופות להורדת לחץ הדם. משקל החולים ירד לאחר שני סוגי הניתוח ושנה וחצי לאחר הניתוח ה- BMI הממוצע היה 35 ק"ג/מ"ר. לחץ הדם הדיאסטולי ירד במקביל באופן משמעותי, בעוד שבלחץ הדם הסיסטולי נצפתה ירידה יותר צנועה. בתום 18 חודשים צויין יתר לחץ דם רק אצל 92 מן החולים ומתוכם 68 המשיכו להשתמש בתרופות להורדת לחץ הדם, בעוד שאצל 35 מאלה שנטלו תרופות לפני הניתוח לחץ הדם ירד לתקין ללא תרופות. ירידות משמעותיות ביותר בלחץ הדם נצפו ככל שלחץ דמם של החולים היה יותר גבוה לפני הניתוח ובעיקר אצל אלה שלא היו מטופלים בתרופות. מחברי המאמר מסיקים ששכיחות יתר לחץ דם לאחר ניתוח קיבה להורדת משקל פוחתת באופן משמעותי ונשארת יחסית נמוכה.
Carson JL, Ruddy ME, Duff AE, et al:
The effect of gastric bypass surgery on hypertension in morbidly obese
patients
Arch Intern Med 1994;154:193-200.
הערות ד"ר טראוב: העובדה שלחץ הדם יורד בניתוחי
קיבה להורדת משקל צויינה בספרות הרפואית כבר לפני תריסר שנים [Arch Intern
Med 1994;154:193-200] ואין בכך חידוש, אולם זאת העבודה הראשונה שכוללת מספר
כה גדול של מנותחים בשתי שיטות שונות והיא מוסיפה פרטים חשובים על הידוע בתחום
זה עד כה. בעבודה הנ"ל החולים לא הגיעו למשקל תקין, כי גם BMI
35 מבטא השמנה בולטת, אם כי אין ספק שמדובר בהורדת משקל משמעותית ביותר. באתר
האינטרנט הזה הדגשנו לא פעם שהורדת משקל אצל הסובלים מיתר לחץ דם ועודף משקל
מביאה לירידה ניכרת בלחץ הדם, אפילו כאשר המדובר ב- "הפסד" של מספר
קילוגרמים בודדים. כאשר חולים שמנים מאוד אינם מסוגלים להשיג זאת ע"י
פעילות גופנית ודיאטה, הרי שמוצדק להיעזר גם בשיטות ניתוחיות ל- "קיצור
קיבה".
טיפול להורדת לחץ דם מפחית את הסיכון לשטיון בכלל ומחלת אלצהיימר בפרט
בשני מאמרים שפורסמו לאחרונה המחברים טוענים שטיפול בעזרת תרופות להורדת לחץ הדם מונע שטיון אצל קשישים.במאמר בעיתון Stroke מתפרסמת עבודה שהחלה בשנת 1991 ובה נבדקו 848 גברים יפנו-אמריקאים מהונולולו, בני 76.7 שנים בממוצע, אשר סבלו החל מגיל העמידה מיתר לחץ דם אך לא משטיון. החולים חולקו ל-4 קבוצות לפי מספר השנים שבהן קיבלו תרופות להורדת לחץ הדם [0, פחות מ-5 שנים, 5-12 שנים ויותר מ-12 שנים]. כעבור 3 ו- 6 שנים הם הוזמנו שוב ונעשתה הערכה מחדש של התפקוד הקוגניטיבי והאפשרות של שטיון. נמצא שהסיכון להופעת שטיון ירד ב- 6% עם כל שנה נוספת של טיפול להורדת לחץ דם. הסיכון בקרב החולים שקיבלו טיפול להורדת לחץ דם במשך יותר מ-12 שנים היה 0.40 לגבי הופעת שטיון ו- 0.35 לגבי הופעת מחלת אלצהיימר, בהשוואה לאלה שמעולם לא טופלו, וסיכון נמוך זה היה דומה לסיכון שבקבוצת ביקורת של אנשים בעלי לחץ דם תקין. הירידה הקוגניטיבית היתה יותר נמוכה אצל חולים שקיבלו טיפול להורדת לחץ דם במשך 5-12 שנים לעומת חולים שמעולם לא טופלו. החוקרים מסיקים שאצל גברים עם יתר לחץ דם משך הטיפול להורדת לחץ הדם קשור ביחס ישיר להפחתת הסיכון להתפתחות שטיון.
Peila R, White LR, Masaki K, et al:
Reducing the risk of dementia. efficacy of long-term treatment of hypertension
Stroke 2006;37:1165-1170.
מחקר נוסף בנושא נעשה במחוז קאש שבמדינת יוטה בארה"ב, שם נבדקה בין השנים 1995-1997כל האוכלוסיה בגיל 65 או יותר. מן המחקר הוצאו אנשים אשר בתחילתו הראו סימנים שעלולים היו להתאים למחלת אלצהיימר. כעבור 3 שנים אוכלוסיית הקשישים נבדקה מחדש ובין 3308 האנשים ששרדו נמצאו 104 שאובחנו בינתיים כסובלים ממחלת אלצהיימר. בחישובים סטטיסטיים שהתחשבו בגיל, מין, לחץ דם, השכלה וגורמים נוספים שעלולים להשפיע על הופעת מחלת אלצהיימר, נמצא שטיפול תרופתי להורדת לחץ דם בתחילת המחקר הפחיתה את הסיכון לחלות במחלת אלצהיימר ב- 36%. בלטו במניעת מחלת אלצהיימר תרופות מקבוצת המשתנים אשר הפחיתו את הסיכון ב- 43% ובמיוחד משתנים המונעים את הפרשת האשלגן בשתן ואלה הורידו את הסיכון לחלות במחלה ב- 74%. נטיה להפחתת הסיכון למחלת אלצהיימר, אך ללא מובהקות סטטיסטית, נצפתה גם עם חוסמי קולטני ביטא ועם חוסמי תעלות סידן, בעוד שלמעכבי האנזים המהפך אנגיוטנסין לא היתה כל השפעה על הסיכון להופעת המחלה. לדעת החוקרים, התוצאות מרמזות שטיפול ע"י תרופות להורדת לחץ דם, ובמיוחד משתנים המונעים את הפרשת האשלגן בשתן, מלווה בהיארעות ירודה של מחלת אלצהיימר, אך הם מציינים שלתצפיותיהם דרוש אישור ממחקרים נוספים.
Khachaturian AS, Zandi PP, Lyketsos CG, et
al, for the Cache County Study Group:
Antihypertensive medication use and incident Alzheimer disease: The Cache
County Study
Arch Neurol. 2006;63 – Published online before print, March 13.
הערות ד"ר טראוב: שתי העבודות הנ"ל נעשו לאחר שבספרות הרפואית הופיעו מאמרים אשר הצביעו על קשר בין יתר לחץ דם לבין שטיון על רקע וסקולרי וגם לבין מחלת אלצהיימר, וכן רמזים על אפשרות של השפעת הטיפול ביתר לחץ דם למניעת ניוון תאי המוח בעקבות הקשר הזה. ניתן להבין בקלות את הקשר בין יתר לחץ דם לבין שטיון וסקולרי, אולם הקשר למחלת אלצהיימר יותר מסובך כיוון שמדובר במחלה ניוונית של המוח מסוג לגמרי אחר, מחלה שהפתוגנזה שלה אינה ברורה עדיין. מחברי המאמר הראשון משערים שיתר לחץ דם משפיע על המוח לא רק באמצעות כלי הדם, אלא גם בהשפעה ישירה על תאי המוח. באשר להשפעת המשתנים המונעים הפרשת אשלגן בשתן, חצ'אטוריאן וח' מסתמכים על עובדת הקשר שבין ריכוז נמוך של אשלגן לבין דחק חימצוני, דלקת, היצמדות טסיות והתכווצות כלי דם, גורמים אשר עלולים לתרום להתהוות מחלת אלצהיימר. מכל מקום, לדעתם, העובדה שלתרופות שונות המורידות את לחץ הדם במידה זהה יש השפעה שונה על מחלת אלצהיימר מוכיחה שהמנגנון אינו קשור להורדת לחץ הדם בלבד.