( )
החברה הישראלית ליתר לחץ דם
דף כניסה  |  תנאי שימוש  |  הרשמה לחברה ליל"ד  |  אודות החברה ליל"ד  |  ראשי - רופאים

מה חדש ביתר לחץ דם לחודש דצמבר

מאת פרופ' יאיר יודפת

הנחיות חדשות לטיפול ביל"ד בקהילה של החברות האמריקאית והבין- לאומית ליל"ד.

ההנחיות מתחילות במספר עובדות אפידמיולוגיות:

  • קיים קשר קרוב בין רמות לחץ הדם והסיכון לאירועים קרדיו-וסקולריים, שבץ מוחי ומחלת כליות.
  • הסיכון לאירועים אלו הוא נמוך ביותר בלחץ דם סביב 115/75 ממ"כ.
  • כל עלייה של 20 ממ"כ בלחץ הסיסטולי או של 10 ממ"כ בדיאסטולי מעל 115/75 ממ"כ מכפילה את הסיכון לאירועים הקרדיו-וסקולריים והמוחיים הגדולים.
  • לשכיחות הגבוהה של יל"ד בקהילה תורמות שתי תופעות: עלייה בגיל והשכיחות העולה של השמנה. במדינות רבות גורם חשוב נוסף הוא צריכה מוגברת של מלח.
  • הסיכון העיקרי לאירועים קשור בעליית לחץ הדם הסיסטולי לאחר גיל 50 או 60, עם ירידה הדרגתית בלחץ הדם הדיאסטולי בעוד שהלחץ הסיסטולי ממשיך לעלות לאורך החיים. שינויים אלו מעידים על התקדמות של קשיחות המחזור העורקי. איננו מבינים בדיוק את הסיבה להשפעת הגיל אבל יל"ד סיסטולי בקשישים מהווה את גורם הסיכון הגדול ביותר לאירועים הקרדיו-וסקולריים, הכלייתיים והמוחיים.

כל ההנחיות מבוססות אך ורק על מדידות במרפאה ואין כל הנחיות לגבי יל"ד של החלוק הלבן או יל"ד ממוסך פרט לאיזכור של מספר שורות שכאשר קיים חשד לבעיות אלו יש לבצע ניטור אמבולטורי או מדידות בבית. סף יל"ד נשאר 140/90 ממ"כ (כולל לסוכרת ומחלת כליות כרונית) תוך ציון שבקשישים מעל גיל 80 הסף הוא 150 ממ"כ. יל"ד מחולק רק לשתי דרגות: דרגה 1 140-159/90-99 ממ"כ ודרגה 2 לחץ דם סיסטולי שווה או מעל 160 ממ"כ או דיאסטולי שווה או מעל 100 ממ"כ.

הם מביאים סיבות אפשריות ליל"ד עצמוני ומשני ( האחרון סביב 5%). נטילת האנמנזה, הבדיקה הגופנית ובדיקות העזר דומות לכל ההנחיות הרגילות ללא כל התייחסות לבדיקות העזר האחרות וכנ"ל לגבי הטיפול הלא פרמקולוגי.

האלגוריתם הבא הוא לטיפול התרופתי:

אלגוריתם לטיפול תרופתי

קיימים כאן שני שינויים מההנחיות הקודמות: חלוקה לשתי קבוצות גיל באוכלוסייה הלבנה (מתחת ומעל 60) ביל"ד בדרגה 1 אבל טיפול דומה כמו בהנחיות האנגליות מ – 2011 לטיפול התחלתי בנוגדי RAS בצעירים יותר וטיפול ב – CCB או תיאזיד במבוגרים יותר והתחלה בשתי תרופות ביל"ד בדרגה 2. יש גם טבלה לתרופות מומלצות למצבים מיוחדים שמאד דומות להמלצות של החברות האחרות ליל"ד כולל שלנו. ההנחיות מתייחסות לכל משפחות התרופות בנפרד ובהרחבה כולל תופעות הלוואי, מתייחסות לכל האפשריות התרופתיות ליל"ד עמיד לטיפול ללא כל איזכור של הפרוצדורות החודרניות שקיימות כיום.

Weber MA, Schiffrin EL, White WB, et al. Clinical Practice Guidelines for the Management of Hypertension in the Community. A Statement by the American Society of Hypertension and the International Society of Hypertension. J Hypertens. 2013 Nov 21. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת

מאד התאכזבתי שכל מה שהתחדש מאז ה – JNC 7 מ -2003 היו מספר שינויים שכללו סף חדש להגדרת יל"ד, חלוקה ללבנים ושחורים וחלוקה לקבוצות גיל בטיפול התרופתי ליל"ד בדרגה 1. האם ליל"ד של החלוק הלבן אין השפעה על הטיפול התרופתי? האם אין כל חשיבות ליל"ד ממוסך שהסיכון שלו דומה כמו ביל"ד קבוע? אני מודע להיבטים הכלכליים שקשורים בתוספת הבדיקות לקיום מצבים אלו אבל אינני מקבל בשום פנים ואופן את אי הכללתם לפחות לאוכלוסיות שכן ניתן לבצעם. לא ברור לי מדוע אינם מתייחסים לטיפולים החודרניים ביל"ד עמיד לטיפול. זה נכון שההנחיות האירופיות מתייחסות אליהן עדיין כניסיוניות אבל מדוע להתעלם מהם? אני הייתי מגדיר את ההנחיות האלו כהנחיות לארצות מתפתחות בלבד.



טיפול ב – CPAP בחולים עם דום נשימה חסימתי בשינה מוריד את לחץ הדם ביום בחולי יל"ד עמידים לטיפול.

במחקר שבוצע בברזיל נכללו 40 חולים עם יל"ד עמיד לטיפול ודום נשימה חסימתי בשינה מתון או חמור (שאובחן ע"י פוליסומנוגרפיה) שהוקצו אקראית או להמשך הטיפול הרפואי בלבד או ביחד עם שימוש ב – CPAP למשך 6 חודשים. כולם נבדקו ע"י ABPM בבסיס ובסוף המעקב. שלושים וחמישה חולים שנטלו 4-5 תרופות סיימו את המעקב (77% גברים בגיל ממוצע 56, BMI ממוצע 32, מדד אפניאה-היפופניאה ממוצע של 29 אירועים לשעה, Epworth Sleepiness Scale ממוצע 10, לחץ הדם במרפאה 162/97 ממ"כ). השימוש הממוצע ב – CPAP היה בממוצע במשך 6 שעות (3:42-7:44). לחץ הדם הסיסטולי/דיאסטולי האמבולטורי בערות ירד באופן מובהק במטופלי ה – CPAP לעומת מטופלי התרופות בלבד (ירידה של 6.5/4.5 ממ"כ לעומת עלייה של 3.1/2.1 ממ"כ). הפער היה רק מובהק בערות ולא בשינה.


Pedrosa RP, Drager LF, de Paula LK, et alEffects of OSA treatment on BP in patients with resistant hypertension: A randomized trial.Chest. 2013;144:1487-94.

הערת פרופ' יודפת

זהו המחקר האקראי הראשון שבו נמצא שטיפול ב – CPAP בחולי יל"ד עמידים לטיפול מוריד את לחץ הדם לפחות בשעות הערות. שיעור החולים עם יל"ד עמיד לטיפול שסובלים מדום נשימה בשינה הוא גבוה וההערכה שהוא יכול להגיע עד 80%. אירועי ההיפוקסיה המתרחשים לסירוגין ודחק מכני על הלב והעורקים מדום הנשימה בשינה תורמים כנראה לעלייה בלחץ הדם כנראה ע"י עלייה בפעילות הסימפתטית והפרעה תיפקודית של האנדותל. היעדר ההשפעה על לחץ הדם בשינה הוא בניגוד למצופה ואפשרות אחת היא שיל"ד עמיד לטיפול הוא מצב היפראדרנרגי שגורם להפרעה בשינה ולאיזון גרוע של לחץ הדם ללא כל קשר לדום הנשימה בשינה, ואפשרות אחרת, היא שהתעוררויות החוזרות נוצרות בגלל מדידות לחץ הדם החוזרות תוך כדי השינה. מגבלות המחקר הם אי הכללת מספר גדול של חולים היות ולא יכלו לברר את מידת ההיענות שלהם לטיפול, אי הכללת טיפול בפלצבו או סמיות וללא נתונים על צריכת המלח. שאלותיי הן האחת, איך מתגברים על ההיענות הנמוכה של החולים לשימוש ב – CPAP? והשנייה, האם טיפול זה יוריד את התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית בעיקר שאין לו כל השפעה על הורדת לחץ הדם בשינה?


האם חלוקה מחדש של הנוזלים מהרגליים לצוואר בשינה תורמת לחומרת דום הנשימה בשינה בחולי יל"ד?

מטרת המחקר הקנדי היתה לבדוק את ההיפותזה שטיפול מוגבר בדיורטיקה יפחית את מדד האפניאה-היפופניאה ואת לחץ הדם בחולים שאינם מאוזנים עם דום נשימה חסימתית בשינה, בהתאמה לירידה בשינוי נפח הנוזל ברגליים. חולים עם יל"ד שאינו מאוזן נבדקו בשינה בפוליסומנוגרפיה ונערכו מדידות לשינויים בנוזל הרגליים ולהיקף הצוואר. חולים עם מדד אפניאה-היפופניאה מעל 20 אירועים בשינה טופלו במטולאזון (זרוקסולין) 2.5 מ"ג וספירונולקטון 25 מ"ג ליום למשך 7 ימים והכפלת המינון לעוד 7 ימים. לאחר מכן חזרו על הבדיקות הבסיסיות. הטיפול הדיורטי המוגבר הוריד באופן מובהק את מדד האפניאה-היפופניאה (מ – 57.7 ל – 48.5 לשעה), באופן מובהק את שינוי נפח הנוזל ברגליים (מ – 418.1 מ"ל ל – 307.5 מ"ל) ובאופן מובהק את היקף הצוואר בלילה (מ – 1.2 ס"מ ל -0.7 ס"מ). נמצאה קורלציה הפוכה ומובהקת בין הירידה בשינוי הלילי בנפח הנוזל ברגליים לבין הירידה במדד האפניאה-היפופניאה. הירידה בשנוי בנפח הנוזלים ברגליים היתה גם בקורלציה מובהקת עם השינויים בלחץ הדם בבוקר.


Kasai T, Bradley TD, Friedman O, et al. Effect of intensified diuretic therapy on overnight rostral fluid shift and obstructive sleep apnoea in patients with uncontrolled hypertension. J Hypertens. 2013 Nov 26. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת

עד היום לא ברור מהו המנגנון שבו דום נשימה חסימתי בשינה גורם ליל"ד. שני המנגנונים האפשריים שמצוטטים הם עלייה בפעילות הסימפתטית והפרעה במאזן הנתרן בכלייה.  במספר מחקרים נמצאו הפרעות הורמונאליות שמווסתות את מאפייני הפריסה של הנוזל, באחרים נמצאה היפראלדוסטרוניזם, רמה גבוהה של פפטיד אטריאלי נתריורטי במוח ועוד. במחקר הנוכחי נמצא שטיפול דיורטי מוגבר בחולים עם יל"ד שאינו מאוזן ועם דום נשימה חסימתי מתון-עד-קשה מוריד את כמות הנוזל שמצטבר ברגליים במשך היום ומחלק אותו  מחדש בשינה לכיוון החלק העליון של הגוף כולל הצוואר. יתרה מכך, הירידה בלילה בכמות הנוזל ברגליים היתה מלווה בירידה מובהקת של מדד האפניאה-היפופניאה. נמצא גם קשר תלוי-מינון בין הורדת כמות הנוזל ברגליים בלילה וירידה בהיקף הצוואר, ובין הורדת היקף הצוואר בלילה לבין הירידה במדד האפניאה-היפופניאה. הטיפול הדיורטי הוריד באופן מובהק את המדד בשלב ה – non-REM ולא בשלב ה – REM. הירידה בנפח הנוזל בלילה היתה בקורלציה עם ירידת לחץ הדם בבוקר. מתן הדיורטיקה לא השפיע על שינוי במשקל הגוף וכמות הנוזל הכללית בגוף לפני השינה והשפעתה התמתנה באופן מובהק במשקל הגוף בלילה וכמות הנוזל הכללי בגוף. הנחת החוקרים היא שהחלוקה מחדש של הנוזלים בשינה לוחצת באופן פסיבי על הרקמה הרכה של הצוואר וגורמת להיצרות דרכי הנשימה העליונים, גורמת להם להתמוטט בשינה בשלב שפעילות שריר ה – pharyngeal dilator יורדת. לא מצאתי בדיון האם החוקרים מציעים ניסוי ע"י טיפול דיורטי מוגבר לטיפול קבוע לסובלים מיל"ד שאינו מאוזן (עמיד לטיפול?) ודום נשימה חסימתי בשינה.



אין כל יתרון להחדרת תומכן בחולים עם היצרות טרשתית של עורקי הכליות לעומת הטיפול התרופתי – תוצאות מחקר CORAL

במחקר האמריקאי הרב-מרכזי Cardiovascular Outcomes in Renal Atherosclerotic Lesion (CORAL) נכללו 947 חולים עם היצרות טרשתית של עורקי הכליות שסבלו או מיל"ד סיסטולי עם טיפול של 2 או יותר תרופות או ממחלת כליות כרונית (דרגה 3) שהוקצו אקראית לטיפול תרופתי + החדרת תומכן או לטיפול תרופתי בלבד. נקודת הסיום היתה סך שיעורי התמותה הקרדיו-וסקולרית או מסיבה כלייתית, אוטם שריר הלב, שבץ מוחי, אישפוז בגלל אי ספיקת לב, החמרה באי ספיקת הכליות או הצורך להשתלת כליות. לא נמצא כל הבדל בשיעור נקודת הסיום בין שתי הקבוצות לאחר מעקב ממוצע של 43 חודשים (35.1% לעומת 35.8%). לא נמצא גם כל הבדל מובהק בין המרכיבים השונים של נקודת הסיום הראשונית או בתמותה הכללית. הממצא היחיד המובהק היה ירידה מתונה אבל עקבית בלחץ הדם הסיסטולי לטובת מטופלי התומכן.

Cooper CJ, Murphy TP, Cutlip DE,et al; the CORAL Investigators. Stenting and medical therapy for atherosclerotic renal-artery stenosis. N Engl J Med. 2013 Nov 18. [Epub ahead of print]


הערת פרופ' יודפת

זכורני שעוד לפני כ – 20 שנה או יותר נערך כנס של החברה הישראלית ליל"ד בהשתתפות נפרולוג ידוע מהולנד כאשר הנושא היה בדיוק אותו נושא בו עסק המחקר הנוכחי. הוויכוח נמשך שנים רבות ללא מסקנה סופית. תמיד חשתי באי נוחות כאשר טיפלתי בחולה היפרטנסיבי מבוגר ולא הפניתי אותו לשלילת היצרות בעורקי הכליות כי אולי ע"י החדרת תומכן אני יכול ל"רפא" או להוריד את כמות ומינון התרופות. במחקר זה נכללו חולים עם היצרות של לפחות 60% של העורק הכלייתי לעומת 40% בשני המחקרים הקודמים שעסקו באותו נושא (ASTRAL ו – STAR). למרות זאת, לא נמצא כל הבדל הן מבחינה קרדיו-וסקולרית, הן מבחינת הכליות והן מבחינת התמותה הכללית בין החדרת תומכן לבין טיפול תרופתי בלבד. היעדר ההשפעה של החדרת התומכן מוסבר בעובדה שהזילוף ע"י דם וחמצן כתוצאה מהחדרה זאת לכליות הוא הרבה מעבר לצריכה המטבולית שלהם. במאמר המערכת נכתב שקיימת אפשרות ליעילות התומכן באם ההיצרות היתה מעל 80% ויש צורך לחקור בעתיד מהו שיעור ההיצרות שיכול אולי להביא תועלת. מצד שני, התגובה ב – J. Watch היא חריפה ומסתיימת בשאלה "מתי כבר יפסיקו לבצע פרוצדורה זאת?" הורדת לחץ הדם הסיסטולי היתה טובה יותר ע"י החדרת התומכן ולמרות זאת היא לא התבטאה בשיפור כל מרכיבי נקודת הקצה. האם עתיד כזה צפוי לנו גם בהורדת לחץ הדם ע"י הדנרבציה הסימפתטית הכלייתית?



האם ערכים גבוהים של המטוקריט מנבאים היארעות עתידית של יל"ד בגברים?

מטרת המחקר מדרום קוריאה היתה לבדוק את הקשר בין ערכים גבוהים של המטוקריט לבין היארעות של יל"ד לאורך מעקב ממוצע של 5 שנים. נכללו במחקר 3,620 גברים בגיל ממוצע של 48 ללא יל"ד שנטלו חלק בשני מבדקי בריאות בשנים 1998-2009. ערכי ההמטוקריט היו בטווח התקין בבסיס– 39-50%. ערכים מעל 140/90 ממ"כ נחשבו כיל"ד ונמדדו במעקב. במעקב של 17,856 שנות-אדם פיתחו 351 יל"ד. הסיכון היחסי לגבר לפתח יל"ד עם ערכי המטוקריט בשלישון העליון היה 1.45 לעומת הערכים בשלישון התחתון והיה מובהק לאחר תיקנון לגורמים מבלבלים. כל הגדלה של ההמטוקריט ב – 1% היתה קשורה בהיארעות גבוהה יותר ב- 7% של יל"ד לאחר תיקנון לגורמי סיכון (מובהק). גברים שרמת ההמוגלובין שלהם עלתה במשך הזמן היו בסיכון גבוה ומובהק של 25% לפתח יל"ד לעומת אלו שההמטוקריט ירד לאחר תיקנון לגורמי סיכון.


Jae SY, Kurl S, Laukkanen JA, et al. Higher blood hematocrit predicts hypertension in men. J Hypertens. 2013 Nov 15. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת

זהו המחקר הפרוספקטיבי הראשון שהראה שערכי המטוקריט גבוהים אפילו בטווח שנחשב תקין הם חזאים להתפתחות של יל"ד. המנגנון אינו ידוע והחוקרים מציעים מספר מנגנונים אפשריים. המטוקריט גבוה קשור בעלייה בצמיגות הדם וקיימת אפשרות שעלייה זאת משפיעה על התנגודת הווסקולרית ולעלייה בעומס הקרדיו-וסקולרי. העלייה בלחץ הדם דרושה לזילוף הדם ברקמות ולשמירת תפוקת הלב. עלייה בצמיגות הדם קשורה גם בעיצוב מחדש מופרע של כלי הדם כמו עלייה בעובי אינטימה-מדיה ועלייה בקשיחות העורקים כשלב התחלתי לעלייה בלחץ הדם. אפשרות אחרת היא שעלייה ברמת ההמטוקריט, אפילו בטווח הפיסיולוגי,קשורה בהפרעה לתיפקוד הואזו-דילטורי של האנדותל בכלי הדם הקטנים. אפשרות נוספת היא שהקשר החיובי בין העלייה בהמטוקריט והעלייה בתנגודת לאינסולין תורמת להיארעות של יל"ד. האפשרות האחרונה היא שיש ראיות שעלייה בצמיגות יכולה להיות קשורה בהפעלת מערכת העצבים הסימפתטית שכידוע מעלה את לחץ הדם. יש לזכור שהמחקר עסק רק בגברים, שלחוקרים לא היה כל מידע על סיפור משפחתי של יל"ד, על כמות נטילת המלח ושבדיקות ההמטוקריט ולחץ הדם היו חד-פעמיות. נצטרך למחקרים נוספים בנושא.



האם לשם הערכת הפרוגנוזה הקרדיו-וסקולרית יש לבצע ABPM בכל חולי סוכרת עם סיכון גבוה?

מטרת המחקר מברזיל היתה לבדוק את ההשלכה הפרוגנוסטית של מדידות לחץ הדם במרפאה לעומת ABPM על התחלואה והתמותה הקרדיו-וסקולרית בחולי סוכרת מסוג 2.במחקרהעוקבה הפרוספקטיבי נכללו 565 חולי סוכרת מסוג 2 שעברו מדידות לחץ דם במרפאה, בדיקות מעבדה וניטור אמבולטורי של לחץ הדם בבסיס ובמשך המעקב. נקודת הסיום הראשונית היתה סך כל האירועים הקרדיו-וסקולריים ללא ועם תמותה והתמותה הכללית. לאחר מעקב חציוני של 5.75 שנים היו 88 אירועים קרדיו-וסקולריים (15.6%) ו – 70 מקרי מוות כללי (12.4%). ללחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי במרפאה היה כושר ניבוי רק לנקודת הסיום הראשונית בלבד (לאחר תיקנונים לגורמי סיכון קרדיו-וסקולריים) אבל לא לתמותה הכללית בעוד שלהניטור האמבולטורי היה כושר ניבוי גם לתמותה הכללית. ללחץ הדם הסיסטולי וללחץ הדופק בניטור האמבולטורי היה את כושר הניבוי החזק ביותר, ולחץ הדם האמבולטורי שהושג תוך כדי המעקב שיפר את כושר הניבוי של הסיכון ביחס לערכי הבסיס. כושר הניבוי של המדידות במרפאה לאחר ריבוד לקטגוריות התחיל רק בערכים סביב 140/90 ממ"כ בעוד שכושר הניבוי של רבדי לחץ הדם בניטור האמבולטורי החלו בערכים נמוכים יותר (שווה או מעל 120/75 ממ"כ כממוצע של 24 שעות).


Salles GF, Leite NC, Pereira BB, et al. Prognostic impact of clinic and ambulatory blood pressure components in high-risk type 2 diabetic patients: the Rio de Janeiro Type 2 Diabetes Cohort Study. J Hypertens. 2013;31:2176-86.

הערת פרופ' יודפת

תוצאות מנוגדות נמצאו במחקרים שעסקו בקשר בין איזון טוב של לחץ הדם במרפאה לבין האירועים הקרדיו-וסקולריים והתמותה. במחקר הנוכחי נמצא שכושר הניבוי של לחץ הדם במרפאה היה טוב לגבי האירועים הקרדיו-וסקולריים עם וללא תמותה בעוד שכושר הניבוי שלחץ הדם בניטור אמבולטורי היה טוב לא רק לגבי האירועים הקרדיו-וסקולריים אלא גם לתמותה הכללית והוא מתחיל להופיע כבר בערכים נמוכים מאד בניטור האמבולטורי לעומת המדידות במרפאה. החוקר הראשי מציין ש – 86.3% מאלו שנכללו במחקר סבלו מיל"ד בבסיס ורובם כבר היו מטופלים בתרופות. העובדה שהמטופלים השיגו ערך של 120/70 ממ"כ בניטור האמבולטורי יכולה להעיד יותר על איזון טוב של לחץ הדם מאשר על סף אבחנתי.עם כל זאת, יש להתייחס בזהירות לתוצאות היות והטיפול ביל"ד שקיבלו החולים יכול להפחית מעצמת התוצאות ואת הערכת הסיכון היחסי. ניתן להניח שהערך של 120/70 ממ"כ יוכל להיות יעד הטיפול בלחץ הדם בניטור אמבולטורי במידה והוא יאושר במחקרים אחרים.



יל"ד ש"כביכול" עמיד לטיפול בחולים כליליים קשור בעלייה משמעותית בתחלואה ובתמותה הקרדיו-וסקולרית ובתמותה הכללית. – עיבוד לאחר מעשה של מחקר Treatment to New Targets

מטרת העיבוד שלאחר מעשה של מחקר Treatment to New Targets היתה לבדוק את השכיחות, כושר הניבוי ונקודת הסיום בחולים כליליים שהוגדרו כביכול (כלומר, לא נערכו בדיקות לשלילת יל"ד משני ולא ברור אם קיבלו את הטיפול המרבי) כסובלים מיל"ד עמיד לטיפול. בעיבוד נכללו 10,001 חולים כליליים ועם יל"ד שעמיד כביכול לטיפול (לחץ הדם שווה או מעל 140/90 ממ"כ למרות 3 תרופות או מתחת לערך זה עם 4 תרופות לפחות). נקודת הסיום הראשונית היתה אירועים קרדיו-וסקולריים גדולים (סך כל האירועים של אוטם שריר הלב ללא ועם תמותה, החייאה לאחר דום לב ושבץ מוחי). מכלל החולים היו 11.1% שהוגדרו שסובלים מיל"ד שכביכול עמיד לטיפול. במודל רב-משתנים מתוקנן להפרשים בבסיס נמצאה עלייה מובהקת של 64% בנקודת הסיום הראשונית בקבוצה זאת, בעיקר בגלל עלייה מובהקת של 69% בתמותה הכלילית ועלייה מובהקת ב – 73% באירועי אוטם שריר הלב ללא תמותה בהשוואה לחולים עמידים באמת לטיפול. בנוסף, חולים עם יל"ד שכביכול עמיד לטיפול סבלו מעלייה מובהקת של 71% באירועים כליליים גדולים, מעלייה מובהקת של 45% בתמותה, מעלייה מובהקת של 33% באי ספיקת לב, מעלייה מובהקת של 53% באירועים קרדיו-וסקולריים, מעלייה מובהקת של 60% מכל האירועים הכליליים, מעלייה מובהקת של 68% בתעוקת לב ומעלייה מובהקת של 51% ברה-וסקולריזציה בהשוואה ליל"ד עמיד לטיפול אמיתי. התוצאות היו דומות בשתי ההגדרות לעיל של יל"ד שעמיד כביכול לטיפול.


Bangalore S, Fayyad R, Laskey R, et al; Treating to New Targets Steering Committee and Investigators. Prevalence, predictors, and outcomes in treatment-resistant hypertension in patients with coronary disease. Am J Med. 2013 Nov 7. [Epub ahead of print]


הערת פרופ' יודפת

במחקר Treatment to New Targets שהיה כפול-סמיות ובו נכללו חולים כליליים מוכחים בגיל 35-75 ועם רמת LDL מתחת ל – 130 מ"ג/ד"ל נמצא כידוע שטיפול נמרץ באטורבסטטין במינון של 80 מ"ג הוריד באופן מובהק את שיעור האירועים הקרדיו-וסקולריים ב -25% בהשוואה לטיפול באטורבסטטין במינון של 10 מ"ג. בעיבוד הנוכחי מסוג post hoc נמצא שלחולים שסובלים כביכול מיל"ד עמיד לטיפול יש סיכון מוגבר ומובהק בסיכון הקרדיו-וסקולרי ובסיכון לתמותה הכללית. לתוצאות מחקר זה יש להתייחס בזהירות ראשית, מהיותו עיבוד "לאחר מעשה" ושנית שהעמידות לטיפול נקבעה רק ע"י מדידות במרפאה, שלא נשללה האפשרות ליל"ד של החלוק הלבן ושל יל"ד משני ושלא נבדקה מידת ההיענות של החולים לטיפול התרופתי. לכן טוב עשו המחברים שכינו עמידות זאת כ"עמידות כביכול". אין לנו היום אף מחקר שבו נבדק הקשר בין העמידות האמיתית לטיפול תרופתי (כולל במדידות מחוץ למרפאה) לבין הפרוגנוזה הקרדיו-וסקולרית לא כל שכן, מהי השפעת הורדת לחץ הדם על הפרוגנוזה. יתכן מאד, שתשובה חלקית נקבל כאשר יתפרסמו תוצאות נקודות הסיום של השפעת הדנרבציה הסימפתטית הכלייתית.



האם פער אפילו מתון במדידת לחץ הדם בין הידיים קשור בעלייה עתידית בסיכון הקרדיו-וסקולרי?

מטרת המחקר הפרוספקטיבי האמריקאי היתה לבדוק את השכיחות ואת גורמי הסיכון הקרדיו-וסקולריים בהקשר להבדל במדידות לחץ הדם הסיסטולי בין הידיים במסגרת Framingham Heart Study (FSH) האוריגינלי ועוקבות הצאצאים וההשפעה על ההיארעות הקרדיו-וסקולרית והתמותה הכללית. עלייה בהבדל במדידות לחץ הדם (לאחר מספר בדיקות) הוגדרה כהבדל מעל 10 ממ"כ. נכללו במחקר 3,390 משתתפים (56.3% נשים) מגיל 40 ומעלה (גיל ממוצע 61.1) ללא כל מחלה קרדיו-וסקולרית בבסיס שנכללו במחקר FSH בין 1991 ו – 1994 (העוקבה האוריגינלית) ומשנת 1995 עד 1998 (עוקבת הצאצאים). הפער האבסולוטי של לחץ הדם הסיסטולי בין הידיים היה 4.6 ממ"כ (טווח 0 עד 78). פער גדול בין הידיים נמצא ב – 9.4% מהמשתתפים. זמן המעקב החציוני היה 13.3 שנים בהם סבלו 17.6% מכלל המשתתפים מהאירוע הקרדיו-וסקולרי הראשון כולל 26.2% מהמשתתפים שהפער בין הידיים היה מעל 10 ממ"כ. משתתפים עם פער בלחץ הדם בין הידיים היו מבוגרים יותר, עם שכיחות גדולה בהרבה עם סוכרת, עם יל"ד סיסטולי גבוה יותר ועם רמת כולסטרול גבוהה יותר בהשוואה לאלו ללא פער בלחץ הדם בין הידיים. הפער בלחץ הדם הסיסטולי בין הידיים היה קשור באופן מובהק בעלייה של 38% בהיארעות של אירועים קרדיו-וסקולריים במודל רב-משתנים מתוקנן. כל עלייה ביחידה אחת בסטיית התקן של הפער בלחץ הדם הסיסטולי בין הידיים היתה קשורה ביחס סיכון מובהק של 1.07. לא נמצא קשר מובהק עם התמותה הכללית.


Weinberg I, Gona P, O'Donnell CJ, et al. The systolic blood pressure difference between arms and cardiovascular disease in the Framingham Heart Study. Am J Med. 2013 Nov 25. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת

במחקר העוקבה הנוכחי מבוסס-קהילה נמצא שפער אפילו מתון בלחץ הדם הסיסטולי בין הידיים הוא שכיח והוא קשור באופן מובהק בעליית הסיכון הקרדיו-וסקולרי לאחר תיקנון לגורמי הסיכון הקרדיו-וסקולריים הקלאסיים. חוזקו של מחקר זה בהיותו מחקר גדול מבוסס-קהילה וכמובן תנאי המעקב והאמינות במחקר רב השנים שנערך בפרמינגהם. יש המייחסים את הפער בין הידיים להיצרות של עורק ה – subclavian ואמנם נמצא שלפער מעל 10 ממ"כ יש רגישות גדולה אבל סגוליות נמוכה להיצרות אנגיוגרפית של עורק ה – subclavian. מצד שני, נמצאה קורלציה טובה בין היצרות עורק ה – subclavian וגורמי הסיכון הקונבנציונליים ובמחקר אחר לא נמצאה קורלציה אפילו בפער מעל 15 ממ"ק בחולים עם מחלה קרדיו-וסקולרית קודמת. ובכן, אנו יודעים שפער בלחץ הדם בין הידיים הוא גורם סיכון קרדיו-וסקולרי. קיוויתי למצוא בדיון הצעה – מה עושים? לא מצאתי!! ראשית, למי מאיתנו (ובעיקר לחולים) יש 2 מכשירים שניתן למדוד בהם את לחץ הדם באופן סימולטני. שנית, בדרך כלל, למדידות נפרדות יש תוצאות שונות בגלל הזמן שעבר ומצבי דחק משתנים עקב המדידה. בפירסום מקדים של מחקר ממדגם אוכלוסייה פיני (J Hypertens 2013 Nov 26) נמצאו רק הבדלים קטנים בין הידיים באוכלוסייה הבריאה. מדידת לחץ הדם בשתי הידיים היתה בעלת כושר ניבוי שווה לגבי נזק לאברי מטרה תוך המלצה למדידת לחץ הדם במעקב ביד עם לחץ הדם הגבוה יותר. האם זה פותר את הבעייה? אין אף מחקר פרוספקטיבי בנושא זה. האם טיפול ביל"ד (המחקר הנוכחי היה באנשים בריאים) מוריד את הפער? בקיצור למדנו משהו תיאורטי שמבחינה מעשית אינו תורם לנו מאומה.



טיפול תרופתי מבוסס-דיורטיקה בקשישים קשור בשיעור גבוה של סוכרת לעומת טיפול מבוסס-ACEI אבל ללא כל השפעה על ההישרדות של חולי הסוכרת החדשה לעומת אלו ללא סוכרת.

מטרת המחקר שנערך במסגרת The Second Australian National Blood Pressure (ANBP2) היתה לבדוק את ההיארעות של אבחנה חדשה של סוכרת (ממצא של רמת גלוקוזה מעל 200 מ"ג/ד"ל) בטיפול בקשישים עם יל"ד ואת ההשפעה הפרוגנוסטית על ההישרדות ארוכת-הטווח. במחקר הוקצו אקראית 6,083 חולי יל"ד בגיל 65-84 לטיפול מבוסס – ACEI או טיפול מבוסס-תיאזיד עם מעקב חציוני של 4.1 שנים. בדיקת ההישרדות  לאחר גמר המחקר נמשכה למשך 6.9 שנים נוספות אחרי 5,678 חולים. החולים חולקו ל-3 קבוצות לאחר גמר המחקר: סוכרת בבסיס (7.2%), אבחנה חדשה של סוכרת (5.6%) וללא סוכרת. שיעור ההיארעות של סוכרת בחולים עם טיפול מבוסס- תיאזיד היה גבוה ב – 44% משיעור אלו עם טיפול מבוסס-ACEI. מנבאים אחרים לאבחנה חדשה של סוכרת היו BMI גבוה יותר, ערכים אקראיים גבוהים יותר של גלוקוזה ומגורים בספר לעומת מגורים בעיר כולם בבסיס המחקר. לאחר גמר המחקר נמצא שלחולי סוכרת בבסיס היה יחס סיכון מובהק של 1.5 לתמותה כללית לאחר תיקנון לגיל, מגדר וטיפול. תבנית דומה נמצאה  גם בהכללת תקופת המעקב לאחר גמר המחקר לגבי תמותה קרדיו-וסקולרית (יחס סיכון מובהק של 1.52) והתמותה הכללית (יחס סיכון מובהק של 1.50). לא נמצא כל הבדל מובהק לגבי התמותה הקרדיו-וסקולרית והכללית (וגם אירוע ראשון של אוטם שריר הלב) בהשוואה בין אלו שפיתחו סוכרת חדשה לבין אלו ללא סוכרת גם בתקופת המחקר וגם במעקב לאחריו.


Chowdhury EK, Owen A, Ademi Z, et al; on behalf of the Second Australian National Blood Pressure Study Management Committee. Short- and long-term survival in treated elderly hypertensive patients with or without diabetes: Findings from the Second Australian National Blood Pressure Study. Am J Hypertens. 2013 Nov 18. [Epub ahead of print]

הערת פרופ' יודפת

לא כל כך ברור לי מה חדש גילו חוקרי ה - ANBP2. ידוע שטיפול בתיאזידים מלווה בעליית הסיכון להתפתחות סוכרת חדשה בעיקר באלו שסובלים מהתסמונת המטבולית כמו החולים במחקר זה. נטייה זאת נמצאה בחולים בגיל הביניים ובמחקר הנוכחי בקשישים יותר. לא הופתעתי גם מכך שלא נמצא כל הבדל בהישרדות בין חולי סוכרת חדשה לבין אלו ללא סוכרת. במחקר ALLHAT היו אותם הממצאים בחולים אמנם בגיל הביניים וממחקר זה מסתבר שאין כל בעייה לטפל בדיורטיקה גם בחולים קשישים עם סוכרת מסוג 2. החוקרים מתרצים את היעדר ההבדל בהישרדות בין החולים שפיתחו סוכרת חדשה לבין אלו ללא סוכרת בתקופת מעקב קצרה מדי אחרי חולים אלו ומתייחסים למחקרים קודמים שהראו שיש צורך במעקב לפחות של עשור כדי למצוא השפעה על ההישרדות בקשישים שכבר נמצאים בסיכון גבוה לאירועים קרדיו-וסקולריים. בנוסף, הם מניחים שגורמי סיכון מתחרים לתמותה בקשישים (שנמצאים בעשור ה -7 או ה – 8 לחייהם) כמו סרטן או דמנציה יכולים לשכך את השפעת הסוכרת באלו עם אבחנה חדשה של מחלה זאת.


האם לחץ דופק גדול בגיל הביניים יכול לנבא התפתחות של מחלת אלצהיימר?

מטרת המחקר האמריקאי היתה לבדוק את הקשר בין לחץ הדופק לבין סמנים בנוזל השדרה של מחלת אלצהיימר כולל אמילואיד בטא (Aβ1-42) וחלבון tau שעבר פוספורילציה (P-tau) בקשישים בריאים מבחינה קוגניטיבית וללא עבר של אירוע מוחי. במחקר נכללו 177 אנשים בגיל 55-100. העיבודים לקשר בין לחץ הדופק לסמני האלצהיימר תקוננו לגיל, למגדר, לגנוטייפ ל – APOE ול – BMI. עלייה בלחץ הדופק היתה קשורה בעלייה ב – P-tau, בירידה ב - Aβ1-42 ובעליית היחס בין P-tau לבין Aβ1-42 (כולם מובהקים). לאחר תיקנון נוסף למישתנים נוספים נשאר קשר מובהק בין לחץ הדופק ל – P-tau וליחס בין P-tau לבין Aβ1-42 אבל לא ל - Aβ1-42 בלבד. בעיבוד רב-מישתנים לאחר מעשה נמצא שעלייה בלחץ הדופק היתה קשורה בהשפעה על הסמנים  רק במשתתפים בגיל 55-70 אבל לא במבוגרים יותר.

Nation DA, Edland SD, Bondi MW, et al. Pulse pressure is associated with Alzheimer biomarkers in cognitively normal older adults. Neurology. 2013;81:2024-7.


הערת פרופ' יודפת

במחקר הנוכחי נמצא שכל עלייה של 10 ממ"כ בלחץ הדופק קשורה בעלייה של 1.5 פיקוגרם/מ"ל של חלבון ה – P-tau בנוזל השדרה אבל רק אנשים צעירים מגיל 70 ללא כל הפרעה קוגניטיבית. ממצא זה מעיד שלפעימה המודינמית חזקה יש כנראה קשר לניוון עצבי תת- קליני. חלבון tau מצטבר בגושים בצורה פתולוגית במה שמכונה Neurofibrillary tangles מפריע לפעילות התקינה של תאי העצב וגורם לתמותתם. סיבת הירידה הבלתי צפוייה של האמילואיד בטא בנוזל השדרה (הרובד האמילואידי מורכב מחלקיקים של פפטידים בטא אמילואידיים בתערובת של חלבונים אחרים, שרידי נוירונים וחלקיקי תאי עצב שכמותם היא גבוהה במוח חולי אלצהיימר) אינה ברורה והנחת החוקרים היא שעליית לחץ הדופק מפריעה לניקוי של האמילואיד בגלל עלייה בתנגודת והירידה בהיענות של הארטריולות שיכולות לגרום לשינויים מבניים בחללים סביב כלי דם אלו. ידוע שחלבון P-tau קשור בצורה חזקה יותר לניוון העצבי והירידה הקוגניטיבית כאשר ההנחה היא שעליית לחץ הדופק יכולה לגרום לדמנציה ע"י היפרפוספורליזציה של tau. לא ברור גם מדוע הממצא היה מובהק רק בצעירים יותר באופן יחסי והשערת החוקרים היא שייתכן שגורמים אחרים שמתפתחים בקשישים משככים את השפעת לחץ הדופק. הממצאים מעניינים מאד אבל יש לזכור שזהו מחקר "חתך" ושערכי לחץ הדם נמדדו חד פעמית במרפאה. השאלה העיקרית היא האם הורדת לחץ הדם (שהוא בגילים אלו בעיקר סיסטולי) שתביא להורדת לחץ הדופק תוריד את הסיכון למחלת האלצהיימר?